Механизмы и доказательство значения усиленной наружной контрпульсации в ведении сердечной недостаточности

Марк А. Силвер, доктор медицины

Баллонная контрпульсация имеет широкое распространение при лечении кардиогенного шока. Однако за последние 40 лет открыт и развит параллельный метод неинвазивной контрпульсации, усиленная наружная контрпульсация (УНКП). Механизмы ее положительного влияния включают усиление коронарного кровотока и кровотока других ключевых перфузионных ложах. Другие механизмы включают в себя ангиогенез и клеточный метаболизм. Помимо предполагаемых механизмов существует достаточное количество доказательств улучшения и исходов у пациентов с и без дисфункции левого желудочка. Эти данные получены из долгосрочного регистра и рандомизированных клинических исследований. Что касается сердечной недостаточности (СН), безопасность и эффективность были доказаны с помощью регистра, пилотного исследования и рандомизированного исследования. Данная статья обобщает механизмы и исходы лечения УНКП у пациентов с СН, а также помогает объяснить значение УНКП при лечении пациентов с хронической СН.

ВВЕДЕНИЕ

Польза контрпульсации хорошо известна в контексте внутриаортальной контрпульсации как вспомогательного кровообращения. Данный метод был изобретен в 1950-е годы, а в 1970-е годы коммерцилизирован, с тех пор его популярность возросла. Менее известно развитие неинвазивного (внешнего) метода, индуцирующего аналогичные изменения гемодинамики, который развивался параллельно в тот же период времени. Первые усилия были направлены на изучение острых состояний, в особенности кардиогенного шока, в 1973 году появились первые публикации, сравнивающие оба метода при кардиогенном шоке [1]. В 1980 г. Амстердам и др. [2] опубликовали результаты совместных исследований, в которых была доказана польза наружной контрпульсации при остром инфаркте миокарда с кардиогенным шоком. Первые приборы контрпульсации с ЭКГ триггером надувания и сдувания манжет, обернутых вокруг нижних конечностей, были жесткие, массивные и гемодинамически менее эффективные по сравнению с внутриаортальной контрпульсацией. Эти факты стали препятствием к развитию технологии.

Со временем данный метод значительно развился. Во-первых, манжеты наполняют воздухом, а не водой, что позволяет сделать оборудование более легким, скоростным и чувствительным к изменениям давления. Во-вторых, последовательное наполнение манжет привело к значительному увеличению гемодинамического эффекта. В общем, гемодинамический эффект современных аппаратов выше, чем аппаратов внутриаортальной контрпульсации [3●].

Одновременно, была начата оценка метода при лечении стабильной хронической стенокардии [4], но результаты оказались неутешительными из-за короткого режима лечения (четыре сеанса по два часа), применяемого в то время. Постепенно, американские ученые утратили интерес к данному терапевтическому методу, но китайские исследователи продолжили развитие технологии. Спустя годы, усиленная наружная контрпульсация (УНКП) (т.е. быстрое постепенное надувание во время диастолы при давлении, превышающем систолическое и одновременное сдувание перед систолой манжет, обернутых вокруг икр, бедер и ягодиц с использованием электрокардиограммы) была представлена в конце 1980-х в США. Во время небольших исследований ученые Университета Стони Брук (Нью-Йорк) подтвердили результаты, полученные китайскими исследователями при лечении хронической стабильной стенокардии, которые использовали 35-36 сеансов по одному часу в течение 4-7 недель. Основываясь на этих данных, было проведено рандомизированное плацебо-контролирумое многоцентровое исследование усиленной наружной контрпульсации (MUST-УНКП) [5]. Результаты показали увеличение времени до развития депрессии сегмента ST, вызванного нагрузкой и уменьшение приступов стенокардии, что доказало эффективность УНКП при стабильной хронической стенокардии. Последующие сообщения подтвердили достоверность результатов этих исследований и документировали долгосрочность эффектов в отношении болевого синдрома [6] и качества жизни [7]. Федеральная программа «Медицинская помощь престарелым» ввела компенсацию в 1999 году, и сегодня более чем 20 тыс. пациентов ежегодно лечат стабильную стенокардию при помощи терапии УНКП [8].

Механизмы действия

Выполнены многочисленные исследования, чтобы объяснить механизм действия УНКП (Таблица 1). На сегодняшний день данные подтверждают, что совокупность множества действий данной технологии определяют его эффективность.

Михаельс и др. [3●], в частности, четко показали острое повышение коронарного давления и скорости кровотока при УНКП в хорошо спланированных экспериментах, используя внутрикоронарные датчики. Такие же выводы сделал Тагучи и др. [9●], они доказали, что УНКП увеличивает венозный приток, что приводит к увеличению сердечного выброса, причем в большей степени, чем внутриаортальная баллонная контрпульсация (ВАБК). Резкое увеличение венозного притока приводило к увеличению предсердного натрийуретического пептида, хорошего индикатора наполнения левого желудочка (ЛЖ) [10]. Данная возможность обеспечить экстренное вспомогательное кровообращение подтверждена другими исследованиями, показано улучшение перфузии различных органов, таких как сердце [3●], глаза [11], головной мозг [12], кожа [13], и почки [14]. В исследованиях по влиянию УНКП на кровоток в глазах, получены данные его увеличения только в местах пониженной перфузии или при атеросклерозе, что подтверждает, зависимость этого эффекта от нарушения функции сосудов [11]. Ключевая гипотеза состоит в том что, острый гемодинамический эффект УНКП – увеличение диастолического кровотока приводит к увеличению напряжения сдвига. Напряжение сдвига известный триггер ангиогенеза и улучшения функции сосудов посредством модуляции уровня вазоактивных факторов. Wu и др. [15] недавно получили доказательства агниогенеза после УНКП в модели на собаке, что подтвердило данные, обнаруженные в многочисленных раннее выполненных исследованиях [16]. В этой модели УНКП стимулировало рост коронарных коллатералей, хотя эту модель нельзя непосредственно аппроксимировать на человека, так как у собак развитие коллатералей при стимуляции происходит более выражено. Однако, последние данные, полученные клинических исследованиях, косвенно подтвердили данную гипотезу. УНКП значительно увеличила уровни сосудистого эндотелиального фактора роста в сыворотке крови [17] и других с подобной активностью факторов роста [18]. Более полные данные получены в исследованиях Вернера и др. [19] после короткого курса УНКП при помощи оценки изменений глазного кровотока.

Параллельно собранные данные показывают, что УНКП оказывает положительный эффект на сосудистую функцию, влияя на все сосуды, как коронарные, так и периферические. После терапии УНКП улучшенная эндотелиальная функция [20] и артериальная пластичность [21] были документированы в отдельных, хорошо контролируемых исследованиях. К тому же, улучшение перфузии миокарда наблюдали в нескольких исследованиях [22-25]. Несмотря на то, что данные одного из исследований не подтвердили увеличения перфузии миокарда, оно подтвердило клиническую пользу УНКП [26]. Влияние УНКП на коронарный кровоток представлены в заключении о дисфункции коронарных сосудов при коронарном синдроме, описанной в клиническом случае клиники Майо (Mayo Clinic) [27]. В течение трех месяцев после лечения у пациента не наблюдалось симптомов, что указывает долговременный характер влияния УНКП.

УНКП снижает уровень плазменного эндотелина, который возвращается к исходному значению после прерывания лечения [28]. Уровень окисида азота увеличивается во время лечения УНКП, и остается высоким в течение 3 месяцев после лечения, хотя, в дальнейшем он снижается [29]. Это согласуется с данными исследования, проведенного Левенсоном и др. [30] в котором продемонстрировано, что после одного часа УНКП уровень цГМФ увеличивался в плазме и тромбоцитах, что в дальнейшем подразумевает стимуляцию метаболического пути образования оксида азота. Другие ученые обнаружили, что имеется тенденция к снижению предсердного натрийуретического пептида при проведении УНКП [13,23]. К тому же, показано, что натрийуретический пептид В-типа, который до лечения был повышен, заметно снижался во время лечения, что продолжалось и после лечения.

Таким образом, данные свидетельствуют, что УНКП положительно влияет на перфузию, способствуя развитию кровеносных сосудов и улучшая сосудистую функцию. Эти эффекты положительно воздействуют на все органы, и, возможно, зависят от дозирования, так как сразу после начала лечения происходят изменения; они возрастают с количеством сеансов лечения, и так же хорошо сохраняются в конце лечения.

Влияние УНКП на клеточном уровне также было изучено, но данное влияние является менее понятным. Данные, полученные Масуда и др. [31] демонстрируют, что УНКП положительно влияет на клеточный метаболизм. В своих исследованиях, К моно индекс местного обмена кислорода миокардом, остается неизменным в неишемических областях, но улучшается в присутствии ишемии, предполагается, что УНКП в первую очередь влияет на те области, где присутствуют сосудистые или метаболические аномалии. В исследованиях УНКП у пациентов с сердечной недостаточностью (СН), результаты показали, что этиология СН не значительно влияет на эффективность данного метода, в то время как другие показатели свидетельствуют, что УНКП напрямую воздействует на сократимость [32]. Во время применения УНКП у пациентов и ИБС и здоровых добровольцев, утилизация кислорода повышалась [33]. Подобным же образом, не наблюдалось каких-либо различий в больших группах пациентов со стабильной стенокардией и застойной сердечной недостаточностью (CHF), в зависимости от отсутствия или присутствия систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) [34]. Эти данные свидетельствуют о том, что УНКП влияет на миокард не на сосудистом уровне, а на уровне клеточного метаболизма.

Объяснение острого воздействия УНКП очевидно, но труднее понять то, как УНКП обеспечивает долговременный положительный эффект. Сформулировано несколько гипотез. Мы верим, что кумулятивное влияние на сосудистом и, возможно, клеточном уровнях, объяснят окончательные результаты лечения УНКП.

Таблица 1. Исследования, изучающие механизм действия УНКП

ИМ –инфаркт миокарда; ANP – предсердный натрийуретический пептид; BNP – мозговой натрийуретический пептид; ИБС – ишемическая болезнь сердца; цГМФ – концентрация циклического гуанозинмонофосфата; EECP – усиленная наружная контрпульсация; HGF – гепатоцитарный фактор роста; IABP – внутриаортальное баллонная контрпульсация; LV – левый желудочек; PET – томография, основанная на методе позитронной эмиссии; SPECT – однофотонная эмиссионная компьютерная томография.

УНКП при СН: доказательства

Исходные подтверждения пользы УНКП для пациентов с дисфункцией левого желудочка (LVD) и СН получены из проспективного реестра, Международный Реестр Пациентов УНКП (МРП УНКП), координируемого университетом Питсбурга. МРП УНКП отслеживает немедленные и долгосрочные результаты последовательно зарегистрированных пациентов из различных центров, официально собирая и публикуя опыт, отобранный на практике. Как ожидалось, у большой доли (около 22%) пациентов со стабильной стенокардией, наблюдалась систолическая дисфункция или симптомы СН (Таблица 2).

Таблица 2. Доказательства при сердечной недостаточности

AEs – побочное осложнения; CAD – заболевание коронарной артерии; CCS- канадское общество сердечно-сосудистых заболеваний, CHF – застойная сердечная недостаточность; CV– сердечнососудистый; D – диастолический; EECP – усиленная наружная контрпульсация; HF – сердечная недостаточность; LVD – дисфункция левого желудочка; LVEF – фракция выброса левого желудочка; MACE – основные неблагоприятные клинические случаи; (смерть, инфаркт миокарда, коронарное артериальное шунтирование, чрескожная коронарная интервенция); MI – инфаркт миокарда; MLHQ – Минесотский опросник качества жизни больных с сердечной недостаточностью; NYHA – Нью-йоркская Ассоциация сердца; PAMP – плазма проадреномедуллин N-концевого 20 пептида; S – систолический; SF – сокращенная форма; VO2 – объем потребления кислорода. *Р<0.05 по сравнению с началом лечения у 8 пациентов, участвующих во дополнительном исследовании.

Соран (Soran) и др. [35] первоначально опубликовали результаты этой подгруппы, сообщая, что у данной подгруппы пациентов с систолической дисфункцией более тяжелое состояние по сравнению с пациентами с нормальной функцией левого желудочка. Однако у всех пациентов наблюдался значительный эффект от УНКП в уменьшении симптомов (68.8% против 76.2% уменьшение ФК стенокардии по Канадской классификации, р<0.01%) и улучшении качества жизни сразу после УНКП так, как и через 6 месяцев. Основные неблагоприятные клинические случаи (MACE) (смерть, инфаркт миокарда, коронарное артериальное шунтирование, чрескожное коронарное воздействие) были одинаковыми в течение всего периода лечения, но обострение сердечной недостаточности (5.4% против 1.0%, р<0.001) и нестабильная стенокардия (4.2% против 2.0%, р<0.05) наблюдались чаще у пациентов с дисфункцией левого желудочка. Авторы сообщили, что такие положительные эффекты поддерживаются в течение двух лет у большинства пациентов, с двух летней выживаемостью 83% и у 70% пациентов не наблюдались сердечно-сосудистые события [36●]. Этот важный опыт УНКП терапии у пациентов с систолической дисфункцией поставил очевидный вопрос: в чем заключается безопасность и эффективность этого метода лечения, применяемого у пациентов с сердечной недостаточностью?

Гемодинамические эффекты УНКП являются двойными. Венозный возврат значительно увеличился вдобавок к диастолическому артериальному увеличению посредством надувания манжет. Однако системное сосудистое сопротивление и постнагрузка значимо снижаются после сдувания манжет. Только при одновременном воздействии этих механизмов, увеличение венозного притока компенсируется и не приведет застою в легких или даже к отеку легких. Из-за этих важных гемодинамических эффектов оставался открытым вопрос, относительно безопасности, который требовал проверки в пилотном исследовании [37●].

Пациентов тщательно отобрали в группу, в которую входили пациенты в стабильном клиническом состоянии и без признаков объемной перегрузки. Это 1-групповое исследование переносимости, продемонстрировало, что УНКП (35 1-часовых) может безопасно применяться у больных. К тому же, наблюдались положительные данные эффективности. Максимальное количество потребления кислорода (+27.1%) и продолжительность нагрузки (+15.6%) увеличились через 6 месяцев, как и симптомы, и показатели качества жизни. Кроме того, результаты были одинаковыми, несмотря на причину сердечной недостаточности идиопатическая или ишемическая. Примечательно то, что эхокардиография подтвердила улучшение функции желудочка, что сохранялось при последующем наблюдении [32].

Эти многообещающие пилотные результаты, включая мнимые и объяснимые механизмы действия, профиль безопасности, привели исследователей к инициации проспективного контролируемого исследования PEECH. Дизайн исследования PEECH описан в других работах [38●]. В итоге, выполнено исследование пациентов с сердечной недостаточностью (ишемическая или идиопатическая; фракция левожелудочкового выброса ≤35% II/III классов по Нью-Йоркской кардиологической Ассоциации [NYHA]), получающих оптимальную медикаментозную терапию. После 2-недельного исходного периода, пациентов рандомизировали в группы на оптимальную медикаментозную терапию, или на оптимальную медикаментозную терапию с УНКП. Лечение УНКП заключалось в 35 1-часовых сеансов в течение 7 недель. Все пациенты прошли дополнительное 6-месячное наблюдение, и центры оценки данных, не имеющие какой-либо информации о больных, (центральная лаборатория и ряд исследователей) предоставили сведения обо всех пациентах через 1 неделю, 3 недели и 6 месяцев после окончания курса УНКП. Были определены две первичные конечные точки: пациенты, у которых увеличилась продолжительность нагрузки на 60
секунд и более и пациенты, которые увеличили потребление максимального количества кислорода на 1.5 мл/кг/мин и более. Обе пороговые величины были выбраны самыми высокими показателями любых эффектов, наблюдаемых в группах плацебо или группах, не принимающих медикаментозные препараты, во время предыдущих исследований похожей популяции.

Через 6 месяцев выявлено, что продолжительность нагрузки увеличилась на 60 секунд и более у большинства пациентов, проходящих курс УНКП, чем в группе контроля. После курса лечения продолжительность нагрузки возросла через 1 неделю, 3 месяца и 6 месяцев, а потребление максимального количества кислорода увеличилось через 1 неделю, но позднее этого отмечено не было. ФК ХСН по NYHA значительно улучшился на всех промежутках времени, а качество жизни значительно улучшилось через 1 неделю и 3 месяца после окончания лечения. PEECH исследование уникально тем, что все пациенты должны были получать оптимальную терапию на начальном этапе, чтобы исследователи смогли оценить, можно ли достичь дополнительные положительные результаты. Результаты показали, что УНКП оказывает положительное влияние на пациентов с умеренной и среднетяжелой сердечной недостаточностью по сравнению с больными только на оптимальной медикаментозной терапией. Конечные результаты PEECH в настоящее время готовятся к печати.

Эти результаты были поддержаны небольшими проспетивными или ретроспективными исследованиями. УНКП увеличивала фракцию выброса левого желудочка в группах пациентов с нормальной или умеренно сниженной функцией левого желудочка, несмотря на то, что не было обнаружено каких-либо изменений в диастолической функции [39]. В МРП УНКП было выявлено улучшение функциональных возможностей пациентов с дисфункцией ЛЖ, по данным динамики индекса активности Дьюка (Duke Activity Status Index), что хорошо коррелирует с потреблением максимального количества кислорода [40]. Другие данные того же реестра показали, что эффекты УНКП были одинаковыми, при сохранной систолической функции (диастолическая сердечная недостаточность) или сниженной у пациентов со стенокардией и анамнезом застойной сердечной недостаточности [41●]. Симптомы, функциональный статус, частота приступов стенокардии и использование нитроглицерина по требованию улучшились в одинаковой степени, как и MACE оставались одинаковыми в обеих группах. Одногрупповое исследование продемонстрировало, что у пациентов со II/III ФК стенокардии, тяжелым поражением коронарного русла и расширенным QRS комплексом (в среднем 105 ±19 мсек), УНКП не приводило к электрофизиологическому ремоделированию [42]. Однако, Барт (Bart) и др. показали (не опубликованные данные), что, в то время как УНКП не вызывала изменения временных характеристик вариабельности сердечного ритма, отношение мощности спектра низких к высоким частотам увеличилось, это изменение ассоциировалось с уменьшением смертности [43]. Применение УНКП к пациентам с кардиостимуляторами вызывает вопросы и беспокойство.

Когда рекомендовать УНКП пациентам с сердечной недостаточностью.
Показания к применению УНКП терапии, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США), включают в себя стабильную и нестабильную стенокардию, ХСН, острый инфаркт миокарда и кардиогенный шок. В последние годы накоплен определенный опыт лечения больных со стабильной стенокардией и сердечной недостаточностью, хотя использование УНКП в критических ситуациях на сегодняшний день не распространено. В действительности, применение УНКП при лечении пациентов с ИБС (стабильная хроническая стенокардия или ее эквиваленты) хорошо обосновано. Как продемонстрировал большой реестр и исследования, УНКП положительно влияет на пациентов, несмотря на возраст, функцию ЛЖ, анамнез сердечной недостаточности, или пол [44-47]. Более того, УНКП эффективно при сахарном диабете [48]. Данный опыт важен, так как почти у 25 % пациентов, со стабильной стенокардией лечившихся с помощью УНКП была сердечная недостаточность, и УНКП положительно повлияло на этих пациентов, хотя, как ожидалось, у них наблюдался более высокая частота конечных точек. Так как недавно завершенное исследование PEECH продемонстрировало пользу для пациентов с сердечной недостаточностью и дисфункцией ЛЖ, то уместно рассмотреть сведения, полученные от исследований и из других более объемных реестров, по рекомендации УНКП при сердечной недостаточности. Пациенты исследования PEECH во многом отличны от всей популяции, зарегистрированной в других исследованиях сердечной недостаточности. Хотя 35% фракция выброса левого желудочка и умеренная сердечная недостаточность (класса II/III NYHA) являются типичными критериями включения пациентов в такого рода исследования, исследование PEECH установило другие требования. В исследовании было три главных требования для включения пациентов, а именно: они должны быть клинически стабильными, без отеков (только след отека лодыжки) и, получать оптимальное лечение при помощи рекомендуемых лекарств (ингибиторов- ангиотензин I превращающего фермента, или блокаторов АТ рецепторов или β-блокаторов), в подобранных дозировках исходно. По сравнению с недавними рандомизированными исследованиями умеренной сердечной недостаточности, которые показали положительные результаты, контрольная группа PEECH является такой же, как подгруппа, которую активно лечили, и в ней не наблюдалось объемной перегрузки жидкостью. Это было проиллюстрировано очень низким уровнем клинических случаев, наблюдаемых во время курса исследования. Несмотря на оптимальное медикаментозное лечение и стабильное состояние, эти пациенты добились функционального дополнительного улучшения. С этой точки зрения, PEECH определил новый способ лечения сердечной недостаточности, и было показано, что УНКП поможет врачам и их пациентам улучшить функциональный статус и качество жизни.

Популяция обсервационного реестра отличается от исследования PEECH в том, что наличие сердечной недостаточности не является главным показателем для УНКП. Более того, так как в состав УНКП последовательно входят пациенты, прошедшие одночасовую терапию стенокардии, совокупность лечения намного больше и более точно отражает условия реальной жизни. Реестры показывают, что УНКП, в состоянии одинаково положительно влиять, как на пациентов с сердечной недостаточностью, так и без нее.

В то время как была продемонстрирована безопасность УНКП у пациентов без перегрузки жидкости, еще недостаточно сведений о применении УНКП к пациентам с более серьезной перегрузкой жидкости или с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью. Данная область нуждается в дальнейшем исследовании и опытах. Данные отчетов о спонтанных побочных осложнениях и исследований показывают, что когда применение УНКП происходит при низком давлении у больных с неадекватным балансом жидкости, побочным эффектом УНКП может быть отек легких. В соответствии с ранее обсуждаемыми сведениями, данный факт демонстрирует, что УНКП увеличивает венозный приток и временно увеличивает давление заклинивания легочной артерии. Кроме того, опыт, полученный из различных исследований, особенно из исследований PEECH и IERP, показывает, что нет оснований для сомнений в лечении пациентов кардиостимуляторами.

Вывод

УНКП может положительно влиять на пациентов с сердечной недостаточностью, которые уже получили оптимальную медикаментозную помощь, но не получили функциональную пользу, которую они хотели. Доступные данные нескольких исследований, результаты исследования PEECH предоставляет самую доступную базу данных, чтобы оценить эффективность этой уникальной терапии. Можно не согласиться, что УНКП может быть полезна в случае ИБС с застойной сердечной недостаточностью, при условии, что медикаментозная терапия является оптимальной и отеки небольшие или отсутствует. Конечно, влияние УНКП на резидуальную ишемию сыграет важную роль на исходы болезни. Когда рассматривают ее неинвазивный подход и большое количество данных, подтверждающих ее безопасность и улучшенные результаты, то вероятно терапия УНКП сыграет роль в медицинском оснащении лечения ХСН.

Проведение большего количества исследований поможет подтвердить эффективность УНКП и установить экономическую эффективность данного терапевтического подхода. Следует подтвердить функциональную пользу, наблюдаемую в исследовании PEECH, хотя конечное исследование тех же самых пациентов мало значимо. Исходы, полученные в результате ее апробирования в реальной клинической практике, отражают большой реестре, необходимо оценить это для пациентов с сердечной недостаточностью. Это похоже на подход, который был успешно использован для популяции со стабильной стенокардией.

Список литературы использованной и рекомендованной к прочтению

References and Recommended Reading
Papers of particular interest, published recently, have been highlighted as:
●Of importance
●●Of major importance
1. Beckman CB, Romero LH, Shatney CH, et al.: Clinical comparison of the intra-aortic balloon pump and external counterpulsation for cardiogenic chock. Trance Am Soc Artif Intern Organce 1973, 19:414-418.
2. Amsterdam EA, Banas J, Criley JM, et al.: Clinical assessment of external pressure circulatory assistance in acute myocardual infarction. Report of a cooperative clinical trial. Am J Cardiol 1980, 45:349-356.
3. ●Michaels AD, Accad M, Ports TA, Grossman W: Left ventricular systolic unloading and augmentation of intracoronary pressure and Doppler flow during enhanced external counterpulsation. Circulation 2002, 106:1237-1242.
4. Solignac A, Ferguson RJ, Bourassa MG: External counterpulsation: coronary hemodynamics and use in treatment of patients with stable angina pectoris. Cathet Cardiovasc Diagn 1977, 3:37-45.
5. Arora RR, Chou TM, Jain D, et al.: The multicenter study of enchanced external counterpulsation (MUST-EECP): effect of EECP on exercise-induced myocardial ischemia and anginal episodes. J Am Coll Cardiol 1999, 33:1833-1840.
6. Michaels AD, Linnemeier G, Soran O, et al.: Two-year outcomes after enchanced external counterpulsation for stable angina pectoris (from the International Patient Registry [IEPR]). Am J Cardiol 2004, 93:461-464.
7. Arora RR, Chou TM, Jain D, et al.: Effects of enchanced external counterpulsation on healthrelated quality of life continue 12 months after treatment: a substudy of the Multicenter Study of Enchanced External Counterpulsation. J Investig Med 2002, 50:25-32.
8. Vasomedical, Inc. http:// www.vasomedical.com. Data on file.
9. ●Taguchi I, Ogawa K, Oida A, et al.: Comparison of hemodynamic effects of enchanced external counterpulsation and intra-aortic balloon pumping in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2000, 86: 1139-1141.
10. Taguchi I, Ogawa K, Kanaya T, et al.: Effects of enhanced external counterpulsation on hemodynamics and its mechanism. Circulation 2004, 68:1030-1034.
11. Werner D, Michalk F, Harazny J, et al.: Accelerated reperfusion of poorly perfused retinal areas in central retinal artery occlusion and branch retinal artery occlusion after a short treatment with enhanced external couterpulsation. Retina 2004, 24: 541-547.
12. Applebaum RM, Kasliwal R, Tunik PA, et al.: Sequential external counterpulsation increases cerebral and renal blood flow. AM Heart J 1997, 133:611-615.
13. Hilz MJ, Werner D, Marthol H, et al.: Enhanced external counterpulsation improves skin oxygenation and perfusion. Eur J Clin Invest 2004, 34:385-391.
14. Werner D, Trägner P, Wawer A, et al.: Anhanced external couterpulsation: a new techique to augment renal function in liver cirrhosis. Nephrol Dial Transplant 2005, 20:920-926.
15. Wu G, Du Z, Hu C, Zheng Z, et al.: Angiogenic effects of long-term enhanced external couterpulsation in a dog model of myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006, 290:248-254.
16. Jacobey JA, Taylor WJ, Smith GT, et al.: A new therapeutic approach to acute coronary occlusion. Am J Cardiol 1963, 11: 218-227.
17. Kho S, Liuzzo J, Suresh K, et al.: Vascular endothelial growth factor and atrial natriuretic peptide in enhanced counterpulsation [abstract 561]. Abstract presented at the 82nd Annual Meeting of the Endocrine Society. Toronto, Ontario, Canada; June 21-24, 2000.
18. Masuda D, Nonara R, Kataoka K, et al.: Enhanced external counterpulsation promotes angiogenesis factors in patients with chronic stable angina. Circulation 2001, 104 (17 Suppl II): 444.
19. Werner D, Michelson G, Harazny J, et al.: Change in ocular blood flow velocities diring external counterpulsation in healthy volunteers and patients with atherosclerosis. Graefes Srch Clin Exp Ophtalmol 2001, 239: 599-602.
20. Bonetti PO, Barsness GW, Keelan PC, et al.: Enhanced external counterpulsation improves endothelial function in patients with symptomatic coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2003, 41: 1761-1768.
21. Nicohols WW, Braith RW, Aggarwal R, et al.: Enhanced external counterpulsation decreases wave reflection amplitude left ventricular afterload and systolic stress in patienta with refractory angina [abstract]. J Am Coll Cardiol 2004, 43 (5 Suppl A): 307A.
22. Urano H, Ikeda H, Ueno T, et al.: Enhanced external counterpulsation improved exersis-induced myocardial ichemia and improved left ventricular diastolic filing in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2001, 37: 93-99.
23. Masuda D, Nohara R, Hirai T, et al.: Enhanced external counterpulsation improved myocardial perfusion and coronary flow reserve in patients with chronic stable angina; evaluation by 13Nammonia positron emission tomography. Eur Heart J 2001, 16:1451-1458.
24. Tartaglia J, Stenerson J Jr, Charney R, et al.: Exercise capability and myocardial perfusion in chronic angina patients treated with enhanced external counterpulsation. Clin Cardiol 2003, 26: 287-290.
25. Stys TP, Lawson WE, Hui JG, et al.: Effects of enhanced external counterpulsation on stress radionuclide coronary perfusion and exercise capacity in chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol 2002, 89: 822-824.
26. Michaels AD, Raisinghani A, Soran O, et al.: The effects of enhanced external counterpulsation on myocardial perfusion in patients with stable angina: a single blind multicenter pilot study [abstract]. J Am Coll Cardiol 2004, 43 (5 Suppl A): 308A.
27. Bonetti PO, Gadasalli SN, Lerman A, et al.: Successful treatment of symptomatic coronary endothelial dysfunction with enhanced external counterpulsation. Mayo Clin Proc 2204, 79: 690-692.
28. Wu GF, Qiang SZ, Zheng ZS, et al.: A neurohormonal mechanism for the effectiveness of enhanced external counterpulsation [abstract]. Circulation 1999, 100: I-832.
29. Qian X, Wu w, Zheng ZS, et al.: Effect of enhanced external counterpulsation on nitric oxide production in coronary disease [abstract]. J Heart Dis 1999,1:193.
30. Levenson J, Pernollet MG, Iliou MC,et al.: Enhancedexternal counterpulsation acutely increases blood and platelet cGMP [abstrsct], Circulation 2003. 108 (17 Suppl IV):589.
31. Masuda D, Fujita M, Nohara R, et al.: Improvement of oxygen metabolism in ischemic myocardium as a result of enhanced external counterpulsation with heparin pretreatment for patients with stable angina. Heart Vessels 2004, 10:59-62.
32. Gorscan J Ill, Crawford L, Soran O, et al.: Improvement in left ventricular performance by enhanced external counterpulsation in patients with heart failure [abstract]. J Am Coll Cardiol 2000, 35 (2 Suppl A):203A.
33. Grayson D,de Jong A, Ochoa A, et al: Oxygen consumption changes during EECP treatment in patients with and without coronary artery disease. Med Sci SportsExerc, 2004, 36 (Suppl):S214.
34. Lawson WE, Silver MA, Kennard L, et al.: Angina patients with diastolic or systolic heart failur demonstrte comparable immediate and one year benefit from enhanced external counterpulsation. J Card Fail 2003, 9:S107.
35. Soran O, Kennard ED, Kelsey S, et al.: Enhanced external counterpulsation as treatment for chronic angina in patients with left ventricular disfunction: a report from the International EECP Patient Registry (IEPR). Congest Heart Fail 2002, 6:297-302, 312.
36. Soran O, Kennard ED. Kfoury B, et al.: Two year clinical outcomes. After enhanced external counterpulsation (EECP) therapy in patients with refractory angina pectoris and left ventricular dysfunction. (Report from the International EECP Patient Registry (IEPR). Fm J Cardiol 2006, 97:17-20.
37. Soran O, Fleishman B, Demarco T, et al.: Enhanced external counterpulsation in patients with heart failure: a multicenter feasibility study. Congest Heart Fail 2002, 8:204, 227/