Современные и будущие стратегии лечения рефрактерной стенокардии

Eric H. Yang, Md; Gregory W. Barsness, Md; Bernard J. Gersh, Mbchb, Dphil; Krishnaswamy Chandrasekaran, Md; and Amir Lerman, Md

У пациентов с устойчивой стенокардией не являющихся кандидатами на реваскуляризацию, с III-IV ФК стенокардии сохраняются объективные признаки ишемии, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение. По оценкам от 300000 до 900000 пациентов в США имеют устойчивую стенокардию, а также ежегодно диагностируется от 25000 до 75000 новых случаев. Этот обзор концентрирует внимание на стратегиях лечения устойчивой стенокардии и включает в себя механизм воздействия и сведения о клинических испытаниях каждой отдельно взятой стратегии. Использованными фармакологическими агентами были ранолазин, ивабрадин, никорандил, L- аргинин, тестостерон и эстроген; в настоящее время только L- аргинин, тестостерон и эстроген одобрены управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США). Предоставляются результаты по неинвазивным методам лечения усиленной наружной внешней контрпульсации и подкожной электрической стимуляции нерва. Также рассматриваются стратегии инвазивного лечения, включающие в себя стимуляцию спинного мозга, трансмиокардиальную реваскуляризацию, чрескожную миокардиальную реваскуляризацию и генную терапию.
Mayo Clin Proc. 2004;79(10):1284-1292

УНКП = усиленная наружная контрпульсация; FGF = фактор роста фибробластов; PMR = чрескожная миокардиальная реваскуляризация; SCS = стимуляция спинного мозга; TENS =подкожная электрическая стимуляция нерва; TMR = трансмиокардиальная реваскуляризация; VEGF = сосудистый эндотелиальный фактор роста

За последние 3 десятилетия сердечнососудистая медицина достигла очевидных результатов в лечении ИБС. Результатом чего, является увеличение количества пациентов с тяжелой ИБС, которые продолжают жить в настоящее время. Это можно воспринимать как полное противоречие законам, т.е. «искусственный отбор и выживание самых слабых». С точки зрения эпидемиологической и клинической перспективы, существует тенденция к увеличению числа таких пациентов с признаками застойной сердечной недостаточности, аритмиями и устойчивой стенокардией.

Устойчивая стенокардия - термин, используемый для определения пациентов, которые, несмотря на применение оптимальной медикаментозной терапии, страдают стенокардией с объективными признаками ишемии, и не рассматриваются как кандидаты на реваскуляризацию. Маннгеймер и соавт. сообщали, что примерно у 5% - 15 % пациентов со стенокардией встречаются критерии устойчивой стенокардии. Если эти данные скомбинировать с результатами, полученными в III национальном исследовании, посвященном здравоохранению и питанию, то дополнительно к 300000 до 900000 предполагаемым пациентов США, с устойчивой стенокардией, ежегодно будет диагностироваться от 25000 до 75000 новых случаев.2 Следовательно, устойчивая стенокардия представляет собой актуальную клиническую проблему. Данный обзор фокусирует внимание на современных и будущих терапевтических стратегиях лечения устойчивой стенокардии. Методы лечения можно разделить на 3 группы: фармакологические виды лечения, неинвазивные нефармакологические виды лечения, а также инвазивные виды лечения табл. 1. В статье рассматриваются механизмы действия и сведения о клинических испытаниях для каждой стратегии.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ


Оптимальная стандартная терапия


Стенокардия является следствием ишемии миокарда, которая возникает в результате дисбаланса между потребностью в кислороде и возможностью его доставки. Стратегии лечения направлены на уменьшение потребности миокарда в кислороде и/или увеличения его доставки. Стандартное лечение для облегчения симптомов у пациентов с хронической устойчивой стенокардией должно включать: β-блокаторы и/или недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, подобранные для достижения самой низкой ЧСС и АД, которые больной может переносить. Кроме того, нитраты пролонгированного действия могут быть назначены прерывистым режимом, чтобы избежать развития толерантности к ним. Агрессивная модификация факторов риска должна быть предложена больным: отказ от курения, прием липидснижающей терапии, выполнение физические упражнений. Для пациентов, у которых сохраняется стенокардия, не смотря на то, что они получают оптимальное стандартное лечение, необходимо рассматривать возможность применения альтернативных методов лечения, описываемых ниже.

РАНОЛАЗИН


Ранолазин – частичный ингибитор окисления жирных кислот, у которого установлены антиангинальные эффекты.3 Точный механизм действия, антиангинального действия до конца не известен, но считается, что это связано с его метаболическими эффектами, которые снижают потребность в кислороде3.

Лечение Увеличение времени
до начала депрессии
ST сегмента
Увеличение времени
Продолжительности
физической нагрузки
Снижение
ФК
Улучшение
перфузии
миокарда
Одобрено FDA
(индикация
класса AHA)
Фармакологическое
Ранолазин
Нет Да Да NA Нет
Ивабрадин
Да
Да
Да NA Нет
Никорандил
Да
Да
Да
Да
Нет
L-аргинин Да
Да
NA NA Да
Тестостерон Да
Нет NA NA Да
Эстроген Да
Да
Да
NA Да
Неивазивное
УНКП
Да
Да
Да
Да
Да (IIb)
Подкожная электрическая Стимуляция нерва
Да
Да
Да
NA Да
Инвазивное
Стимуляция спинного мозга
Да
Да
Да
Да
Да (IIb)
Трансмиокардиальная Реваскуляризация
Нет Да
Да
Нет Да (IIa)
Подкожная миокардиальная Реваскуляризация Нет Нет Нет Нет Нет
Генная терапия Да
Да
Да
Да
Нет
*AHA = Американская ассоциация кардиологов; УНКП = усиленная наружная контрпульсация; FDA = Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов; NA = не имеется в наличии; PMR = подкожная миокардиальная реваскуляризация; SCS = стимуляция спинного мозга; TENS = подкожная электрическая стимуляция нерва; TMR = трансмиокардиальная реваскуляризация.

Исследование MARISA (Монотерапевтическая оценка Ранолазина при лечении стабильной стенокардии) изучило антиишемические эффекты ранолазина и долгосрочную выживаемость 191 пациента с хронической тяжелой формой стенокардии.4 Лечение с применением ранолазина привело к увеличению толерантности физической нагрузки от 24 до 56 секунд (P<.001) у пациентов, которые принимали от 500 до 1500 мг ранолазина дважды в день. Исследование CARISA (Комбинированная оценка ранолазина при стабильной стенокардии) изучило влияние ранолазина в сочетании с другими антиангинальными препаратами.5 В этом 3-фазном, двойном-слепом, плацебо контролируемом исследовании, 823 пациента с устойчивой стенокардией, которые получали стандартное лечение атенололом, дилтиаземом или амлодипином, рандомизированы в группы плацебо, ранолазина по750 мг дважды в день или, ранолазин дважды в день в дозе 1000 мг. Через 12 недель, у пациентов принимающих ранолазин разными дозами, на 26% увеличилось общее время нагрузки (P=.03) и уменьшилось количество приступов стенокардии в неделю. Показатель времени до начала депрессии сегмента ST на 1 мм во время пробы с нагрузкой не изменился. Наиболее часто встречаемые побочные эффекты от применения ранолазина были запор, головокружение, тошнота, астения, которые проявились у 8% пациентов. У пациентов в этих группах лечения также увеличилась продолжительность интервала QT, клиническая значимость которого не известна. В настоящее время ранолазин не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), из-за того, что до сих пор не ясна ситуация относительно удлинения QT интервала.

ИВАБРАДИН


Ивабрадин является селективным и специфическим ингибитором If ионных каналов, которые ответственны за синоатриальный водитель ритма.6 Ивабрадин является потенциальным методом лечения хронической устойчивой стенокардии, так как он понижает сердечный ритм и потребность миокарда в кислороде без отрицательного инотропного действия.

Борер и другие7 (Borer) провели случайное, двойное слепое исследование, целью которого было изучить применение ивабрадина при лечении пациентов с устойчивой стенокардией. Пациенты прошли период отмывки, во время которого был приостановлен прием β-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов. Затем пациентов рандомизировали на принимающих плацебо или ивабрадин (2.5, 5.0, или 10.0 мг дважды в день) в течение 2 недель, после чего последовал 3 месячный период применения ивабрадина в количестве 10 мг дважды в день в открытую. В конце слепого периода, у пациентов принимавших ивабрадин по 10 мг дважды в день на 12% увеличился показатель времени до начала депрессии сегмента ST (P<.005) и на 9.5 % увеличилась толерантность к физической нагрузке по сравнению с теми кто принимал плацебо (P<.02). Также в конце исследования у пациентов, принимавших ивабрадин, снизилась ЧСС на 20 уд. в минуту в состоянии покоя и на пике нагрузки. Открытая стадия исследования показала, что применение ивабрадина способствует уменьшению на 77% частоты возникновения приступов стенокардии (P<.001). У 14.8% пациентов, которые принимали ивабрадин по 10мг дважды в день, было обнаружено нарушение зрения.

Тардиф8 (Tardif) сравнил действие ивабрадина с атенололом на 923 пациентах с устойчивой стенокардией. Общая продолжительность физической нагрузки увеличилась на 86.8±129.0 секунд на фоне приема ивабрадина по 7.5 мг дважды в день и на 91.7±118.8 секунд при применении ивабрадина по 10 мг дважды в день по сравнению с увеличением на 78.8±133.4 секунд от применения атенолола по 100 мг в день. Также как ранолазин, ивабрадин до сих пор не был одобрен управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами (США).

НИКОРАНДИЛ


Никорандил – эфир никотинамида, который имеет как свойства нитратов, так и свойства, активации АДФ зависимого калиевого канала.9 Механизмы его фармакологического действия включают способность уменьшать как преднагрузку, так и постнагрузку путем дилатации сосудов артериальной и венозной систем. К тому же, активация аденозинтрифосфатно-калиевого канала с помощью никорандила может иметь кардиопротекторное действие в результате «прекондиционирования» миокарда.

Несколько небольших рандомизированных исследований показали, что никорандил назначаемый дважды в день в дозе 10 или 20 мг увеличивает время до начала депрессии сегмента ST, продолжительность физической нагрузки во время стресс проб10-13 . Оказалось, что никорандил также способствует улучшению перфузии миокарда в покое и в физической нагрузке.14 Прекондиционирование и возможные кардиопротекторные эффекты никорандила были изучены в исследовании, посвященном изучению влияния никорандила на стенокардию (IONA), в котором 5126 пациентов с устойчивой стенокардией были рандомизированы на прием плацебо или 20 мг никорандила дважды в день.15 Через 3 года у пациентов принимавших никорандил на 17% снизился относительный риск (P=.014) по комбинированной конечной точке: смерть из-за ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, госпитализации из-за сердечной боли в грудной клетке. В сравнении с группой плацебо, у группы пациентов, принимавших никорандил, не было значительных изменений АД. Основные побочные эффекты включали головные боли, гастроинтестинальный дискомфорт. Никорандил используется в клиниках Европы и Японии, но в настоящее время он не одобрен управлением Соединенных Штатов по контролю за продуктами питания и лекарствами.

L-АРГИНИН


Несколько других фармакологических способов лечения хронической стенокардии были изучены в небольших клинических исследованиях. Предполагалось, что L-аргинин может стать способом лечения, который повысит коронарный кровоток с помощью улучшения эндотелий зависимой дилатации сосудов.16 Одноцентровое, двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование, в котором принимали участие 22 пациента с устойчивой стенокардией, показало, что лечение с применением L-аргинина перорально способствует увеличению длительности физической нагрузки и максимальной рабочей нагрузки во время проведения стресс теста, так же как и уменьшению времени до начала депрессии ST сегмента. 17

ТЕСТОСТЕРОН И ЭСТРОГЕН


Показатели, говорят о том, что тестостерон способствует расширению коронарных артерий и повышению кровотока у людей. Возможно, механизм действия не зависит от эндотелия и может включать ионные каналы в гладких мышечных клетках сосудов.18,19 Рандомизированное, двойное слепое, плацебоонтролируемое исследование, включавшего 46 пациентов мужского пола с устойчивой стенокардией, показало, что лечение с использованием трансдермального тестостерона улучшило показатель времени до начала депрессии сегмента ST во время стресс теста, а также качество жизни20. Хотя ни один из пациентов не испытывал неблагоприятные простатические или гематологические эффекты, существуют опасения относительно длительного применения тестостерона.

Исследования, изучавшие эстроген как антиангинальный препарат выявили, что он расширяет коронарные артерии и улучшает эндотелиальную функцию.21,22 Рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование, включавшее 74 пациента женского пола со стабильной стенокардией, показало, что лечение с применением эстрадиола и норафиндрона способствовало увеличению длительности физической нагрузки и показателя времени до начала депрессии ST сегмента.23 Количество ишемических исходов в группе лечения снизилось. Однако, эти преимущества должны быть сопоставлены с исходным увеличением сердечных приступов, вызванным терапией эстрогенами у женщин с ИБС.24

НЕИНВАЗИВНЫЕ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ


УСИЛЕННАЯ НАРУЖНАЯ КОНТРПУЛЬСАЦИЯ


Усиленная наружная контрпульсация (УНКП) основывается на методике контрпульсации и состоит из 3 пар пневматических манжет, накладываемых вокруг нижних конечностей на икры, нижнюю и верхнюю часть бедер рис. 1. Сигнал ЭКГ используется в качестве триггера для начала последовательного надувания манжет, начиная с икр, в начале диастолы и одновременного стравливания воздуха во всех манжетах, в начале систолы. Стандартный курс УНКП терапии включает в себя 35 процедур длительностью один час в течение 7 недель. Механизм, с помощью которого УНКП уменьшает симптомы стенокардии, недостаточно понятен, но может включать в себя и неспецифические плацебо эффекты, и различные гемодинамические факторы. Гемодинамически, УНКП действует как внутриаортальная баллонная контрпульсация, увеличивая диастолический кровоток во множественных сосудистых ложах, включая и коронарные артерии, а также уменьшает постнагрузку.25

Рисунок 1. Усиленная наружная контрпульсация. Шаг 1, Надувание инициирует ретроградную пульсовую волну. Шаг 2, Надувание манжет на нижней части бедра, на 50 мсек позднее. Шаг 3, Надувание манжет на верхней части бедра, на 50 мсекунд позднее Шаг 4, Одновременное надувание всех 3 манжет.

После курса УНКП улучшается эндотелиальная функция.26 К тому же, УНКП терапия ассоциируется с освобождением факторов роста, таких как эндотелиальный фактор роста (VEGF), способствующий формированию коллатерального коронарного русла.27 В конечном счете, УНКП терапия может привести к «тренирующему эффекту» в результате снижения периферического сосудистого сопротивления, аналогично физическим упражнениям. 28
Результаты нескольких контролируемых и неконтролируемых исследований применения УНКП у пациентов с устойчивой стенокардией, представлены в табл. 2.28-39 Многоцентровое исследование, посвященное изучению УНКП, выполненное Арора и др. (Arora et al) 33 – двойное слепое, плацебо контролируемое исследованием в которое рандомизировано 139 больных с хронической усточивой стенокардией. После 35 сеансов, у пациентов в группе активного лечения на 15% увеличилось время до начала депрессии сегмента ST на 1мм (P=.01) и на 25% уменьшилось количество приступов стенокардии (P<.035). Эти эффекты не наблюдали в группе фиктивного лечения. Международный реестр пациентов, прошедших курс УНКП терапии показал улучшение симптомов и качества жизни. 38

Таблица 2. Опубликованные результаты контролируемых и неконтролируемых исследований посвященных изучению действия усиленной наружной контрпульсации при лечении пациентов с устойчивой стенокардией. *

Ссылки Количество
пациентов
Стенокардия (% изменение ФК стенокардии на ≥ 1 ) Использование нитратов Переносимость физической нагрузки (%) Время до развития депрессии ST сегмента Перфузия миокарда (%)
Женг et al29  
200 Понижение (97) NA NA NA NA
Лосон и др.30  
18 Понижение(100)
Decrease Повышение (67) NA Повышение (78)
Лосон и др.30 27
NA NA Повышение (81) NA Повышение (78)
Лосон и др.30 50   
Понижение (100) Decrease NA NA Повышение (80)
Лосон и др.30 60    
Понижение NA Повышние NA Повышение (75)
Арора и др. 33    
139 Понижение Понижение Повышние Increase NA
Лосон и др.34   
33 Понижение (100) Понижение NA NA Повышение (79)
Урано и др.35   
12
NA
NA Повышние Increase Повышение
Масуда и др.  
11
NA NA
Повышние Increase Повышение
Стис и другие 37  
395 Понижение (88) NA NA
NA NA
Барнснесс и другие 38
978 
Понижение (81) Понижение NA NA NA
Стис и другие 39    
175 Понижение (85) NA NA Повышние
Повышение (83)
*; NA = не имеется в наличии.
Адаптировано из J Am Coll Cardiol. 2003;41:1918-1925, с разрешения Американского Колледжа Основ Кардиологии

Несмотря на то, что результаты одного контролируемого исследования играют важную роль в пользу применения УНКП терапии, необходимо провести более масштабные слепые испытания эффективности УНКП и механизма ее действия. В настоящее время, УНКП является наиболее широко применяемым и многообещающим способом лечения устойчивой стенокардии. Усиленная наружная контрпульсация одобрена Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами (США) и рекомендуется Американской ассоциацией кардиологов, как потенциальная терапия устойчивой стенокардии. Она относится II b класса показаний (полезность/ эффективность определена значительно меньше). 40

ЧРЕСКОЖНАЯ ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ СТИМУЛЯЦИЯ НЕРВА


Концепция стимуляции нерва для облегчения боли восходит к древнему применению иглоукалывания, а ее применение в современной медицине начинается с 1970-х годов. В настоящее время используются 2 основных способа нейростимуляции - это чрескожная электрическая стимуляция нерва (TENS) и спинальная стимуляция (SCS). TENS состоит из нейростимулирующего устройства и 2 электродов. Один электрод помещается в дерматом, место наибольшей интенсивности боли, а другой помещается в контралатеральный дерматом. Предполагается, что стимуляция более крупного не проводящего боль нерва тормозит передачу при помощи более тонких волокон, проводящего боль. Несколько небольших клинических испытаний изучали эффективность TENS при лечении устойчивой стенокардии.41-45 Маннгеймер и др. (Mannheimer et al)45 рандомизировал 21 больного с III-V ФК стенокардии на плацебо или TENS в течение 5 недель.

Пациенты в активной группе получали стимуляцию током 50 мA с частотой 70 Гц в течение часа три раза в день с дополнительным назначением от 1 до 10 минут при внезапно возникших болях. Через 5 недель у пациентов, которых лечили методом TENS, наблюдали увеличение переносимости физических нагрузок во время стресс теста на 15% (P=.01) и снижение симптомов стенокардии на 17 % в неделю (P=.05).

Однако эти незначительные улучшения могли быть следствием плацебо эффекта, так как фиктивные условия не учитывалась. Во время лечения у больных развивалось раздражение кожи, сбои в работе электродов и парестезии.

РИСУНОК 2. Стимулятор спинного мозга состоит из эпидурального электрода, спицы и генератора импульсов. Свинец помещают в эпидуральной зоне на уровне С7 в Т1.

ИНВАЗИВНЫЕ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ


СТИМУЛЯЦИЯ СПИННОГО МОЗГА


Стимуляция спинного мозга аналогична чрескожной электрической стимуляции нерва и включает в себя 3 компонента: эпидуральный электрод, спицу и генератор импульсов рис. 2. Эпидуральный электрод помещают на уровне С7 в Т1, а генератор в виде электронного стимулятора сердца имплантируется в левое нижнее абдоминальное пространство. Пациенты получают 3 стимуляции в продолжительностью 1 час каждая и могут активировать прибор с помощью магнита по требованию. Предполагается, что стимуляция спинного мозга блокирует боль посредством стимуляции позвоночных столбов, что подавляет передачу болевого сигнала по спиноталамическому тракту.46-50 Однако, боль при остром коронарном синдроме не купировалась в клинических испытаниях, и будет являться причиной появления типичных симптомов, вопреки стимуляции.51 Также было обнаружено, что стимуляция спинного мозга способствует уменьшению симпатического тонуса и улучшению кровотока миокарда. 52-54

Несколько клинических исследований изучали роль стимуляции спинного мозга в лечении устойчивой стенокардии.55-58 Хаутваст и соавт. обнаружили, что в результате 6-недельного лечения стимуляцией спинного мозга 25 пациентов с III-IV ФК стенокардии, у 39 % пациентов увеличился показатель времени до начала депрессии сегмента ST сегмента (P<.05) и у 19% возросла способность переносить физическую нагрузку во время испытания на беговой дорожке. Также, стимуляция спинного мозга способствовала уменьшению приступов стенокардии и применению нитроглицерина у 41% и 48% (P<.05) соответственно.

В исследовании, сравнивавшим электрическую стимуляцию и коронарное артериальное шунтирование (ESBY), 104 пациента с хронической стенокардией, которые от коронарного шунтирования получили только улучшение симптомов, были рандомизированы на SCS или коронарное шунтирование.58 Стимуляция спинного мозга была также эффективна, как и коронарное шунтирование для улучшения симптомов стенокардии (4 vs 5 приступов в неделю, соответственно) и была связана с меньшей смертностью (2% vs 14%; P<.05) и частотой развития инсульта (4% vs 16%; P<.05).

Ди Пид и др. (Di Pede et al)59 недавно опубликовали результаты регистра пациентов, которые прошли SCS. Лечение SCS приводило к улучшению ФК стенокардии на 1 и более у 80% пациентов и на 2 и более у 42% пациентов. Основными побочными эффектами SCS были риск эпидуральной гематомы и инфекции, встречавшейся у около 1 % пациентов. Кроме того, SCS может повлиять на работу ЭКС и имплантируемых дефибрилляторов.

Несмотря на то, что результаты первых испытаний кажутся многообещающими, эти испытания проводили на небольшом количестве пациентов, и без слепого контроля, чтобы можно было предотвратить эффект плацебо. Американская Ассоциация кардиологов считает SCS возможным методом лечения устойчивой стенокардии. Она относится к показаниям класса IIb (полезность/ эффективность определена значительно меньше). 40

ТРАНСМИОКАРДИАЛЬНАЯ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИЯ


Идея миокардиальной реваскуляризации появилась в 1956 году, когда Goldman и соавт. предположили, что образование искусственных каналов в субэндокарде улучшит доставку кислорода к кардиомиоцитам. Первоначально, использовались иглы. В 1986 году, Okada и соавт. первыми применили лазерную технологию для образования миокардиальных каналов. В настоящее время применятся 2 типа лазеров – диоксид углерода и голмий: АИГ. Система диоксида углерода пропускает лазер через серию зеркал и линз, в то время как голмий: система АИГ использует оптическое волокно. Левая торакотомия выполняется при трансмиокардиальной реваскуляризации (TMR), и лазер напрямую пропускается в миокард. Если используется лазер диоксида углерода, то применяется одиночный импульс для генерации каналов. Если голмий: используется АИГ система, несколько импульсов необходимых для образования одного канала. Для обеих систем формируются каналы общим количеством от 25 до 40.

В нескольких исследованиях изучали применение TMR для лечения устойчивой стенокардии.В самом большом исследовании, Allen и соавт. 62 рандомизировали на TMR с голмием 275 пациентов с IV ФК устойчивой стенокардии: применяли АИГ лазер, в сочетании с медикаментозной терапией или только медикаментозное лечение. Через 12 месяцев в группе TMR наблюдалось большее количество пациентов, у которых ФК стенокардии снизился на 2 и более (76% vs 32%; P<.001), и лучшая переносимость физической нагрузки в пробе с физической нагрузкой (5.0 vs 3.9 метаболических эквивалентов; P<.05). Улучшения показателей смертности или перфузии не наблюдали. Второе по масштабам исследование было проведено Frazier и соавт.63 Они рандомизировали 192 больных с III-IV ФК устойчивой стенокардии на применение TMR с лазером диоксида углерода в сочетании с медикаментозной терапией или только на медицинскую терапию. Через 12 месяцев в группе TMR было большее количество пациентов, со снижением ФК стенокардии на 2 или более (72% vs 13%; P<.001). В отличие от исследования Allen, в этом исследовании не выявлено улучшения переносимости нагрузок несмотря на улучшение перфузии миокарда. Результаты этих 2 исследований наряду с 4 другими исследованиями TMR представлены в таблице 3 62-67. В целом, установлено, что TMR уменьшает симптомы стенокардии и переносимость физической нагрузки, улучшает перфузию миокарда, но не снижает смертность.

ТАБЛИЦА 3. Краткое описание результатов исследований лечения пациентов с устойчивой стенокардией трансмиокардиальной реваскуляризации *

Ссылки Кол-во пациентов Лазер Процент снижения ФК
стенокардии на ≥2
Улучшение показателя времени физической нагрузки (сек) Выживание, TMR vs контроль Улучшение
перфузии
  TMR Контроль P значение TMR контроль P значение  
Ален и др. 62      
275 Голмий:АИГ
76
32 <.001
+5 +3.9 MET <.05 NS No
Фразир и др. 63
192 Диоксид углерода 72
13
<.001 NA NA
NS Yes
Шофилд и др.64
188 Диоксид углерода 25 4 <.001 NA NA   NS No
Бюрхофф и др. 65 
182 Голмий:АИГ 48 14 <.001 +65 –64 <.001 NS No
Аберже и др. 66
100 Диоксид углерода 39 0 <.001 NS NS   NS NA
Ждонс и др 67
86 Голмий:АИГ NA NA   +119 –85 <.001 NA No
*CCS = Канадское общество сердечно-сосудистых заболеваний; MET = метаболический эквивалент; NA = не имеется в наличии; NS = статистически не достоверно; TMR = трансмиокардиальная реваскуляризация
Адаптировано из J Am Coll Cardiol. 2003;41:173-178, с разрешения Американского Колледжа Основ Кардилогии

Реестр общества торакальных хирургов, объединяющий 3717 пациента, прошедших TMR, демонстрирует ежегодное увеличение количества процедур TMR, выполняемых с 1998 и 2001 (59 в первой половине 1998 и 572 во второй половине 2001).68 Интересно, в 67% случаев TMR сочеталась с шунтированием, и слепой TMR. Уровень интраоперационной смертности составлял 6.4%; это выше чем уровень, наблюдавшийся в клинических исследованиях TMR, который варьировал от 1.1% до 5.3%. Уровень смертности был выше у более пожилых пациентов, пациентов с диабетом и больных недавно перенесших острый коронарный синдром. Несмотря на тенденцию, отмеченную в этом реестре, применение TMR снизилось из-за появления новых методов лечения, таких как УНПК.

Механизм, благодаря которому TMR улучшает симптомы стенокардии, неизвестен. Первоначально полагали, что это следствие улучшения перфузии миокарда через открытые каналы.69 Однако, последующие исследования показали, что каналы заполняются омертвевшими остатками и закрываются сразу после процедуры.70-73 Предполагали также другие механизмы, например ангиогенез в результате освобождения факторов роста и денервацию болевых волокон лазером.74,75 Также не исключен эффект плацебо, и это наверное самая правдоподобная теория, с учетом отстутвия надлежащих масштабных исследований. Хотя частота применения TMR при хронической стенокардии снизилось, Американская ассоциация кардиологов присвоила класс показаний II a при хронической стенокардии.40

ЧРЕСКОЖНАЯ МИОКАРДИАЛЬНАЯ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИЯ


Чрескожная миокардиальная реваскуляризация (PMR) основана на том же методе, что и трансмиокардиальная реваскуляризация (TMR), за исключением того, что она проводится чрескожно. Проводниковый катетер помещается в левый желудочек через бедренный доступ, и гольмий: АИГ лазерное волокно пропускается через катетер в эндокард. Затем несколько импульсов проводится для того, чтобы образовать канал. Результаты клинических испытаний PMR приведены в таблице 4. 76-79 В отличие от исследований TMR, некоторые из этих испытаний имели слепого контроля. В исследовании DIRECT (Прямая миокардиальная реваскуляризация при регенерации эндомиокардиальных каналов), Леон76 рандомизировал 298 пациентов с устойчивой стенокардией на PMR или в контроль (фиктивную процедуру). В последующем наблюдательном периоде он не обнаружил значительной разницы в симптомах стенокардии или переносимости физических нагрузок. Стоун и соавт. (Stone et al)78 обнаружили подобные результаты в исследовании 141 пациента с устойчивой стенокардией, которые были рандомизированы на PMR или в контроль (фиктивную процедуру). Единственным исследованием с контрольной группой, показавшее благоприятное воздействие, было исследование Салема и соавт. (Salem et al)79; оно включало 82 пациента. При долгосрочном наблюдении, в группе пациентов, прошедших PMR, наблюдалось более значимое уменьшение ФК стенокардии на 2 и более по сравнению с контролем (41% vs 13%; P=.006). Следовательно, основываясь на результатах этих исследований, PMR не является эффективным методом лечения хронической стенокардии. Неизвестно, почему TMR эффективна, а PMR – нет, причиной может быть эффект плацебо, присутствующий при хирургической TMR. Чрескожная миокардиальная реваскуляризация не одобрена управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения хронической рефракторной стенокардии.

Таблица 4. Итоговые результаты испытаний чрескожной миокардиальной реваскуляризации по стабильной стенокардии*

Ссылки Количество пациентов Процент снижения ФК стенокардии на ≥2 Улучшение показателя времени физической нагрузки (ок)
    PMR Контроль P значение PMR Контроль P значение
Леон76†   
298
NS NS
NS NS  
Оестерли и др. 77    
221 30
12 .002 +89 +13 .008
Стоун и др. 78†    
141 NS NS   NS NS  
Салем и др. l79†   
82
35 14 .04 NA NA  
*CCS = Канадское общество по сердечно-сосудистым заболеваниям; NA = не имеется в наличии;
NS = статистически не важно ; PMR = чрескожная миокардиальная реваскуляризация.
†Исследование фиктивных групп.
Адаптировано из J Am Coll Cardiol. 2003;41:173-178, с разрешения Американского колледжа основ кардиологии.

ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ


Применение генной терапии для стимуляции образования коллатералей в результате ангиогенеза впервые была использована Иснером и соавт. 80 Концепция генной терапии концентрируется главным образом на 3 факторах: на доставке генного объекта, вектора, применяемого для упаковки генного объекта, и способе доставки их к месту действия. В настоящее время изучаются 2 основных генных фактора – это VEGF и основной фактор роста фибробластов (FGF). Эти генные объекты упаковывались в каждую плазмиду или аденовирус для доставки к требуемому органу хирургически или чрескожным способом.

Несколько клинических исследований I фазы генной терапии проводили на пациентах с устойчивой стенокардией, их результаты показали улучшение переносимости физической нагрузки, симптомов стенокардии и перфузии миокарда.81-86 В 2 исследованиях была группа плацебо. Исследование AGENT (Ангиогенная генная терапия), включавшее 79 пациентов со II-III ФК стенокардии рандомизированных на прямую инъекцию аденовируса, содержащего FGF, или плацебо.87 После 12 недель у пациентов группы активного лечения наблюдалось повышение длительности переносимых физических нагрузок в тредмилл - тесте на 30%. Хотя у 2 пациентов основной группы наблюдали временное повышение уровня энзимов, существенных побочных эффектов не наблюдали. В следующем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, AGENT-2, 52 пациента с устойчивой стенокардией были рандомизирвны на внутрикоронарную инъекцию 1010 аденовирусных частиц, содержащих генкодирующий FGF (Ad5FGF-4) или плацебо.88 Через 8 недель инъекция Ad5FGF-4 привела у значительному уменьшению размера ишемического дефекта, определенного по однофотонной эмиссионной компьютерной томографией в пробе с аденозином 4.2% абсолютное уменьшение; P<.001), а у пациентов в группе плацебо улучшений не наблюдали (P=.32). Однако, разница между изменениями в размерах преходящего дефекта перфузии в обеих группах была незначительная (4.2% vs 1.6%; P=.14). Исследование VIVA (Сосудистый фактор роста эндотелия при ишемии для ангиогенеза) рандомизировало 178 пациентов с устойчивой стенокардией на группы плацебо, малой или высокой дозы VEGF.89 Через 20 дней, у пациентов получающих высокую дозу VEGF обнаружили значимое улучшение ФК и тенденцию к улучшению продолжительности физической нагрузки и частоты возникновения стенокардии. В настоящий момент, генная терапия рассматривается как многообещающая и перспективная при рефракторной стенокардии, но она до сих пор является предметом исследований. Ограничения ее использования определяются токсичностью веткора и иммунологическими реакциями. Более масштабные рандомизированные испытания необходимы для того, что определить долгосрочную ее эффективность и
безопасность. Прямая инъекция клеток – предшественниц является возможным методом стимуляции ангиогенеза, и 1-я и 2-я фазы клинических испытаний в настоящий момент выполняются.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ


Устойчивая стенокардия является сложной клинической проблемой, приобретающей все большую распространенность. Современные методы лечения устойчивой стенокардии могут быть разделены на 3 группы: фармакологические, нефармакологические неивазивные и инвазивные. Несмотря на это, ни один из данных методов не привел к снижению смертности, некоторые приводили к улучшению симптомов и качества жизни. В настоящее время L- аргинин, тестостерон, эстроген, УНКП, подкожная электрическая стимуляция нерва, стимуляция спинного мозга и трансмиокардиальная реваскуляризация являются единственными методами лечения, которые одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами. В настоящее время УНПК является самым распространенным методом лечения и единственным способом лечения, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, который был подтвержден данными контролированных исследований. В настоящий момент выполняются исследования по применению стимуляции спинного мозга, которые, мы надеемся, приведут к положительным результатам и завершатся расширением их клинического применения. Применение трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации снижается из-за своей инвазивности, и того, что результаты могут быть следствием эффекта плацебо. Фармакологические препараты ранолазин, ивабрадин, и никорандил эффективны, но необходимо провести дополнительную 3 стадию испытаний, перед тем как они смогут получить одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами. В конце концов, генная терапия открывает определенные перспективы, но на данный момент считается экспериментальной.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


1. Mannheimer C, Camici P, Chester MR, et al. The problem of chronic refractory angina: report from the ESC Joint Study Group on the Treatment of Refractory Angina. Eur Heart J. 2002; 23: 355-370.
2. National Center for Health Statistics. Plan and operation of the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-94. Series 1: programs and collection procedures. Vital Health Stat 1. 1994; 32: 1-407.
3. Anderson JR, Khou S, Nawarskas JJ. Ranolazine: a potential new treatment for chronic stable angina. Heart Dis. 2001; 3: 263-269.
4. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO, et al, MARISA Investigators. Anti-ischemic effects and longterm survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1375-1382.
5. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO, et al, Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina (CARISA) Investigators. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291: 309-316.
6. Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells. Br J Pharmacol. 1996; 118: 1051-1057.
7. Borer JS, Fox K, Jaillon P, Lerebours G, Ivabradine Investigators Group. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I (f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation. 2003; 107: 817-823.
8. Tardif J, INITIATIVE Study Investigators. Anti-anginal and antiischaemic effects of the If current inhibitor ivabradine versus atenolol in stable angina: a four-month, randomized, double blind, multicentre trial. Presented at the European Society of Cardiology Congress; Vienna, Austria; August 31, 2003.
9. Markham A, Plosker GL, Goa KL. Nicorandil: an updated review of its use in ischaemic heart disease with emphasis on its cardioprotective effects. Drugs. 2000; 60: 955-974.
10. Ciampricotti R, Schotborgh CE, de Kam PJ, van Herwaarden RH. A comparison of nicorandil with isosorbide mononitrate in elderly patients with stable coronary heart disease: the SNAPE study. Am Heart J. 2000; 139: 939- 943.
11. Di Somma S, Liguori V, Petitto M, et al. A double-blind comparison of nicorandil and metoprolol in stable effort angina pectoris. Cardiovasc Drugs Ther. 1993; 7: 119-123.
12. Meeter K, Kelder JC, Tijssen JG, et al. Efficacy of nicorandil versus propranolol in mild stable angina pectoris of effort: a long-term, double-blind, randomized study. J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 20 (suppl 3) :S59-S66.
13. Raftery EB, Lahiri A, Hughes LO, Rose EL. A double-blind comparison of a beta-blocker and a potassium channel opener in exercise induced angina. Eur Heart J. 1993;
14. (suppl B) :35-39. 14. Yamazaki J, Iida M, Igarashi M, et al. Evaluation of the efficacy of nicorandil in patients with ischemic heart disease by exercise Tl-201 myocardial SPECT. Int J Clin Pharmacol Ther. 1994; 32: 183-191.
15. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial [published correction appears in Lancet. 2002; 360: 806]. Lancet. 2002; 359: 1269-1275.
16. Egashira K, Hirooka Y, Kuga T, Mohri M, Takeshita A. Effects of Larginine supplementation on endotheliumdependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms. Circulation. 1996; 94: 130-134.
17. Ceremuzynski L, Chamiec T, Herbaczynska-Cedro K. Effect of supplemental oral L-arginine on exercise capacity in patients with stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1997; 80: 331-333.
18. Chou TM, Sudhir K, Hutchison SJ, et al. Testosterone induces dilation of canine coronary conductance and resistance arteries in vivo. Circulation. 1996; 94: 2614-2619.
19. Yue P, Chatterjee K, Beale C, Poole-Wilson PA, Collins P. Testosterone relaxes rabbit coronary arteries and aorta. Circulation. 1995; 91: 1154-1160.
20. English KM, Steeds RP, Jones TH, Diver MJ, Channer KS. Low-dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Circulation. 2000; 102: 1906-1911.
21. Magness RR, Rosenfeld CR. Local and systemic estradiol-17 beta: effects on uterine and systemic vasodilation. Am J Physiol. 1989; 256 (4, pt 1) :E536-E542.
22. Thompson LP, Pinkas G, Weiner CP. Chronic 17beta-estradiol replacement increases nitric oxidemediated vasodilation of guinea pig coronary microcirculation. Circulation. 2000; 102: 445-451.
23. Sanderson JE, Haines CJ, Yeung L, et al. Anti-ischemic action of estrogen- progestogen continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with established angina pectoris: a randomized, placebocontrolled, double-blind, parallel-group trial. J Cardiovasc Pharmacol. 2001; 38: 372-383.
24. Hulley S, Grady D, Bush T, et al, Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA. 1998; 280: 605-613.
25. Michaels AD, Accad M, Ports TA, Grossman W. Left ventricular systolic unloading and augmentation of intracoronary pressure and Doppler flow during enhanced external counterpulsation. Circulation. 2002; 106: 1237-1242.
26. Bonetti PO, Barsness GW, Keelan PC, et al. Enhanced external counterpulsation improves endothelial function in patients with symptomatic coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1761-1768.
27. Kersten JR, Pagel PS, Chilian WM, Warltier DC. Multifactorial basis for coronary collateralization: a complex adaptive response to ischemia. Cardiovasc Res. 1999; 43: 44-57.
28. Lawson WE, Hui JC, Zheng ZS, et al. Improved exercise tolerance following enhanced external counterpulsation: cardiac or peripheral effect? Cardiology. 1996; 87: 271-275.
29. Zheng ZS, Li TM, Kambic H, et al. Sequential external counterpulsation (SECP) in China. Trans Am Soc Artif Intern Organs. 1983; 29: 599-603.
30. Lawson WE, Hui JC, Soroff HS, et al. Efficacy of enhanced external counterpulsation in the treatment of angina pectoris. Am J Cardiol. 1992; 70: 859-862.
31. Lawson WE, Hui JC, Zheng ZS, et al. Can angiographic findings predict which coronary patients will benefit from enhanced external counterpulsation? Am J Cardiol. 1996; 77: 1107-1109.
32. Lawson WE, Hui JC, Guo T, Burger L, Cohn PF. Prior revascularization increases the effectiveness of enhanced external counterpulsation. Clin Cardiol. 1998; 21: 841-844.
33. Arora RR, Chou TM, Jain D, et al. The multicenter study of enhanced external counterpulsation (MUST-EECP) : effect of EECP on exercise-induced myocardial ischemia and anginal episodes. J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 1833-1840.
34. Lawson WE, Hui JC, Cohn PF. Long-term prognosis of patients with angina treated with enhanced external counterpulsation: five-year follow-up study. Clin Cardiol. 2000; 23: 254-258
35. Urano H, Ikeda H, Ueno T, Matsumoto T, Murohara T, Imaizumi T. Enhanced external counterpulsation improves exercise tolerance, reduces exercise- induced myocardial ischemia and improves left ventricular diastolic filling in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 93-99.
36. Masuda D, Nohara R, Hirai T, et al. Enhanced external counterpulsation improved myocardial perfusion and coronary flow reserve in patients with chronic stable angina: evaluation by (13) N-ammonia positron emission tomography. Eur Heart J. 2001; 22: 1451-1458.
37. Stys T, Lawson WE, Hui JC, Lang G, Liuzzo J, Cohn PF. Acute hemodynamic effects and angina improvement with enhanced external counterpulsation. Angiology. 2001; 52: 653-658.
38. Barsness G, Feldman AM, Holmes DR Jr, Holubkov R, Kelsey SF, Kennard ED, International EECP Patient Registry Investigators. The International EECP Patient Registry (IEPR) : design, methods, baseline characteristics, and acute results. Clin Cardiol. 2001; 24: 435-442.
39. Stys TP, Lawson WE, Hui JC, et al. Effects of enhanced external counterpulsation on stress radionuclide coronary perfusion and exercise capacity in chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol. 2002; 89: 822-824.
40. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina—summary article: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina) . J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 159-168.
41. Mannheimer C, Carlsson CA, Ericson K, Vedin A, Wilhelmsson C. Transcutaneous electrical nerve stimulation in severe angina pectoris. Eur Heart J. 1982; 3: 297-302.
42. Mannheimer C, Carlsson CA, Vedin A, Wilhelmsson C. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) in angina pectoris. Pain. 1986; 26: 291-300.
43. Sanderson JE, Tomlinson B, Lau MS, et al. The effect of transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) on autonomic cardiovascular reflexes. Clin Auton Res. 1995; 5: 81-84.
44. Sanderson JE. Electrical neurostimulators for pain relief in angina. Br Heart J. 1990; 63: 141-143.
45. Mannheimer C, Carlsson CA, Emanuelsson H, Vedin A, Waagstein F, Wilhelmsson C. The effects of transcutaneous electrical nerve stimulation in patients with severe angina pectoris. Circulation. 1985; 71: 308-316.
46. Mannheimer C, Augustinsson LE, Carlsson CA, Manhem K, Wilhelmsson C. Epidural spinal electrical stimulation in severe angina pectoris. Br Heart J. 1988; 59: 56-61.
47. Eliasson T, Jern S, Augustinsson LE, Mannheimer C. Safety aspects of spinal cord stimulation in severe angina pectoris. Coron Artery Dis. 1994; 5: 845-850.
48. de Jongste MJ, Haaksma J, Hautvast RW, et al. Effects of spinal cord stimulation on myocardial ischaemia during daily life in patients with severe coronary artery disease: a prospective ambulatory electrocardiographic study. Br Heart J. 1994; 71: 413-418.
49. Mannheimer C, Eliasson T, Andersson B, et al. Effects of spinal cord stimulation in angina pectoris induced by pacing and possible mechanisms of action. BMJ. 1993; 307: 477-480.
50. Hautvast RW, Brouwer J, DeJongste MJ, Lie KI. Effect of spinal cord stimulation on heart rate variability and myocardial ischemia in patients with chronic intractable angina pectoris—a prospective ambulatory electrocardiographic study. Clin Cardiol. 1998; 21: 33-38.
51. Andersen C, Hole P, Oxhoj H. Does pain relief with spinal cord stimulation for angina conceal myocardial infarction? Br Heart J. 1994; 71: 419- 421.
52. Hautvast RW, Blanksma PK, DeJongste MJ, et al. Effect of spinal cord stimulation on myocardial blood flow assessed by positron emission tomography in patients with refractory angina pectoris. Am J Cardiol. 1996; 77: 462- 467.
53. Norrsell H, Eliasson T, Mannheimer C, et al. Effects of pacing-induced myocardial stress and spinal cord stimulation on whole body and cardiac norepinephrine spillover. Eur Heart J. 1997; 18: 1890-1896.
54. Emanuelsson H, Mannheimer C, Waagstein F, Wilhelmsson C. Catecholamine metabolism during pacinginduced angina pectoris and the effect of transcutaneous electrical nerve stimulation. Am Heart J. 1987; 114: 1360- 1366.
55. de Jongste MJ, Hautvast RW, Hillege HL, Lie KI, Working Group on Neurocardiology. Efficacy of spinal cord stimulation as adjuvant therapy for intractable angina pectoris: a prospective, randomized clinical study. J Am Coll Cardiol. 1994; 23: 1592-1597.
56. Hautvast RW, DeJongste MJ, Staal MJ, van Gilst WH, Lie KI. Spinal cord stimulation in chronic intractable angina pectoris: a randomized, controlled efficacy study. Am Heart J. 1998; 136: 1114-
57. 1T1e2n0V. a arwerk IA, Jessurun GA, DeJongste MJ, et al, Working Group on Neurocardiology. Clinical outcome of patients treated with spinal cord stimulation for therapeutically refractory angina pectoris. Heart. 1999; 82: 82-88.
58. Mannheimer C, Eliasson T, Augustinsson LE, et al. Electrical stimulation versus coronary artery bypass surgery in severe angina pectoris: the ESBY study. Circulation. 1998; 97: 1157-1163.
59. Di Pede F, Lanza GA, Zuin G, et al. Immediate and long-term clinical outcome after spinal cord stimulation for refractory stable angina pectoris. Am J Cardiol. 2003; 91: 951-955.
60. Goldman A, Greenstone SM, Preuss FS, Strauss SH, Chang ES. Experimental methods for producing a collateral circulation to the heart directly from the left ventricular. J Thorac Surg. 1956; 31: 364-374.
61. Okada M, Ikuta H, Shimizu K, Horii H, Nakamura K. Alternatives method of myocardial revascularization by laser: experimental and clinical study. Kobe J Med Sci. 1986; 32: 151-161.
62. Allen KB, Dowling RD, Fudge TL, et al. Comparison of transmyocardial revascularization with medical therapy in patients with refractory angina. N Engl J Med. 1999; 341: 1029-1036.
63. Frazier OH, March RJ, Horvath KA. Transmyocardial revascularization with a carbon dioxide laser in patients with end-stage coronary artery disease. N Engl J Med. 1999; 341: 1021-1028.
64. Schofield PM, Sharples LD, Caine N, et al. Transmyocardial laser revascularisation in patients with refractory angina: a randomised controlled trial [published correction appears in Lancet. 1999; 353: 1714]. Lancet. 1999; 353: 519-524.
65. Burkhoff D, Schmidt S, Schulman SP, et al, ATLANTIC Investigators. Transmyocardial laser revascularisation compared with continued medical therapy for treatment of refractory angina pectoris: a prospective randomised trial. Lancet. 1999; 354: 885-890.
66. Aaberge L, Nordstrand K, Dragsund M, et al. Transmyocardial revascularization with CO2 laser in patients with refractory angina pectoris: clinical results from the Norwegian randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 1170-1177.
67. Jones JW, Schmidt SE, Richman BW, et al. Holmium: YAG laser transmyocardial revascularization relieves angina and improves functional status. Ann Thorac Surg. 1999; 67: 1596-1601.
68. Peterson ED, Kaul P, Kaczmarek RG, et al, Society of Thoracic Surgeons. From controlled trials to clinical practice: monitoring transmyocardial revascularization use and outcomes. J Am Coll Cardiol. 2003; 42: 1611-1616.
69. Cooley DA, Frazier OH, Kadipasaoglu KA, Pehlivanoglu S, Shannon RL, Angelini P. Transmyocardial laser revascularization: anatomic evidence of long-term channel patency. Tex Heart Inst J. 1994; 21: 220-224.
70. Burkhoff D, Fisher PE, Apfelbaum M, Kohmoto T, DeRosa CM, Smith CR. Histologic appearance of transmyocardial laser channels after 41/2 weeks. Ann Thorac Surg. 1996; 61: 1532-1534.
71. Krabatsch T, Schaper F, Leder C, Tulsner J, Thalmann U, Hetzer R. Histological findings after transmyocardial laser revascularization. J Card Surg. 1996; 11: 326-331.
72. Gassler N, Wintzer HO, Stubbe HM, Wullbrand A, Helmchen U. Transmyocardial laser revascularization: histological features in human nonresponder myocardium. Circulation. 1997; 95: 371-375.
73. Sigel JE, Abramovich CM, Lytle BW, Ratliff NB. Transmyocardial laser revascularization: three sequential autopsy cases. J Thorac Cardiovasc Surg. 1998; 115: 1381-1385.
74. Hardy RI, Bove KE, James FW, Kaplan S, Goldman L. A histologic study of laser-induced transmyocardial channels. Lasers Surg Med. 1987; 6: 563-573.
75. Kwong KF, Kanellopoulos GK, Nickols JC, et al. Transmyocardial laser treatment denervates canine myocardium. J Thorac Cardiovasc Surg. 1997; 114: 883-889.
76. Leon M. Direct Myocardial Revascularization In Regeneration of Endomyocardial Channels Trial (DIRECT) . Presented at: Transcatheter Cardiovascular Therapeutics 2000 meeting; Washington, DC; October 19, 2000.
77. Oesterle SN, Sanborn TA, Ali N, et al. Percutaneous transmyocardial laser revascularisation for severe angina: the PACIFIC randomised trial. Lancet. 2000; 356: 1705-1710.
78. Stone GW, Teirstein PS, Rubenstein R, et al. A prospective, multicenter, randomized trial of percutaneous transmyocardial laser revascularization in patients with nonrecanalizable chronic total occlusions. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 1581-1587.
79. Salem M, Rotevatn S, Stavnes S, Brekke M, Vollset SE, Nordrehaug JE. Usefulness and safety of percutaneous myocardial laser revascularization for refractory angina pectoris. Am J Cardiol. 2004; 93: 1086-1091.
80. Isner JM, Pieczek A, Schainfeld R, et al. Clinical evidence of angiogenesis after arterial gene transfer of phVEGF165 in patient with ischaemic limb. Lancet. 1996; 348: 370-374.
81. Losordo DW, Vale PR, Symes JF, et al. Gene therapy for myocardial angiogenesis: initial clinical results with direct myocardial injection of phVEGF165 as sole therapy for myocardial ischemia. Circulation. 1998; 98: 2800-2804.
82. Rosengart TK, Lee LY, Patel SR, et al. Angiogenesis gene therapy: phase I assessment of direct intramyocardial administration of an adenovirus vector expressing VEGF121 cDNA to individuals with clinically significant severe coronary artery disease. Circulation. 1999; 100: 468-474.
83. Laham RJ, Sellke FW, Edelman ER, et al. Local perivascular delivery of basic fibroblast growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery: results of a phase I randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Circulation. 1999; 100: 1865-1871.
84. Udelson JE, Dilsizian V, Laham RJ, et al. Therapeutic angiogenesis with recombinant fibroblast growth factor-2 improves stress and rest myocardial perfusion abnormalities in patients with symptomatic chronic coronary artery disease. Circulation. 2000; 102: 1605-1610.
85. Vale PR, Losordo DW, Milliken CE, et al. Left ventricular electromechanical mapping to assess efficacy of phVEGF (165) gene transfer for therapeutic angiogenesis in chronic myocardial ischemia. Circulation. 2000; 102: 965- 974.
86. Fortuin FD, Vale P, Losordo DW, et al. One-year follow-up of direct myocardial gene transfer of vascular endothelial growth factor-2 using naked plasmid deoxyribonucleic acid by way of thoracotomy in no-option patients. Am J Cardiol. 2003; 92: 436-439.
87. Grines CL, Watkins MW, Helmer G, et al. Angiogenic Gene Therapy (AGENT) trial in patients with stable angina pectoris. Circulation. 2002; 105: 1291-1297.
88. Grines CL, Watkins MW, Mahmarian JJ, et al, Angiogene GENe Therapy (AGENT-2) Study Group. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of Ad5FGF-4 gene therapy and its effect on myocardial perfusion in patients with stable angina. J Am Coll Cardiol. 2003; 42: 1339-1347.
89. Henry TD, Annex BH, McKendall GR, et al, VIVA Investigators. The VIVA Trial: vascular endothelial growth factor in ischemia for vascular angiogenesis. Circulation. 2003; 107: 1359-1365.

Комментарии


Заголовок комментария:
Ваш ник:
Ваш e-mail:
Текст комментария:
Введите текст на картинке:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Наши партнеры

Мы представляем в России