Arthur M. Feldman, MD, PH.D, FACC, FAHA
Резюме
Механизмы УНКП, благодаря которым наблюдается положительное воздействие при лечении этим методом, до сих пор остаются неизученными. На сегодняшний день данные свидетельствуют о трех возможных гипотезах объяснения этой эффективной терапии. Эти гипотезы основываются на усиленном диастолическом токе, изменениях в нейрогуморальной среде и на изменениях в вентрикулярной функции (желудочек), происходящих независимо от изменений в нагрузке сердца. Несмотря на то, что эти гипотезы могут как-то помочь пролить свет на механизм действия УНКП, для расширения этих объяснений требуется проведение большего количества клинических исследований.
Введение
Рандомизированные клинические исследования и обширные данные реестра четко демонстрируют положительное воздействие УНКП при лечении стенокардии. Однако, механизм действия УНКП до сих пор еще не совсем ясен. Недавно были выдвинуты рациональные гипотезы для объяснения этой эффективности. Некоторые данные также получены из двойной эхокардиологии снижающейся аорты. Например, УНКП связан с выраженной, поддерживаемой и большой диастолической аугментацией (рис.1). На самом деле, эта аугментация приравнивается к аугментации внутриаортальной баллонной контрпульсации. Однако, остается неясным, как аугментация во время диастолы и улучшение в систолической разгрузке преобразовываются в положительное воздействие УНКП. Переход от исследований к клинической практике часто происходит благодаря пониманию врачом данной технологи и ее эффективности, а не по причине желания продемонстрировать клиническую эффективность сравнительно небольшого количества исследований. В качестве такого примера можно привести объяснение механизмов улучшения УНКП физических проб и уменьшения необходимости госпитализации.
Первая гипотеза
Для объяснения механизмов действия УНКП, способствующим благотворному воздействию, было выдвинуто три гипотезы. Каждая из них основывается либо на основных, либо на клинических исследованиях. Согласно первой гипотезе эффекты УНКП распространяются через усиленный диастолический ток и через последующее увеличение прямого давления (sheer stress). Прямое давление, в свою очередь, активирует выброс ангиогенических факторов роста, в результате чего появляются новые коллатеральные кровеносные сосуды. Эта гипотеза была проверена в тестовой колбе и в культуральной тарелке. Дополнительные данные получаются и из исследований на животных.
В 1963 году Jacobe и соавт. изучали воздействие контрпульсации на развитие коллатеральных сосудов у собак.1 Известно, что собаки развивают обильную коллатеральную циркуляцию при ряде различных стимулов. В этом исследовании коронная ангиография проводилась до и после контрпульсации. После контрпульсации наблюдалось наибольшее усиление коллатерального кровообращения (рис2). Эти результаты были встречены с определенной долей скептицизма из-за того, что у собак усилить коллатерализацию может довольно большое количество стимулов. Да к тому же, в 1963 году еще не были определены клеточные и молекулярные сигналы, ответственные за ангиогенез.
Рис.1
Рис.2
Недавно исследователи занимались изучением уровней сывороточных сосудистых эндотелиальных факторов роста (СЭФР), очень перспективный ангиогенический фактор, до и после УНКП. После одной процедуры УНКП терапии наблюдался сильнейший рост уровней СЭФР в периферическом кровообращении, и этот рост продолжался в течение месяца (рис.3).2
Рис.3
Кроме СЭФР изучалось и воздействие УНКП на другие ангиогенические. Один из этих исследуемых факторов – это МСР-1, хемокин, близко связанный с семейством цитокинов, который распространяет воспаление апоптез (apoptosis). Когда исследовалось множество факторов роста, у всех было обнаружено выраженное увеличение после УНКП за исключением МСР-1 (рис.4).3 Поэтому, очевидно что реакция факторов роста/хемокина/цитокинов на УНКП является специфической и выборочной для определенных факторов роста.
Рис.4
Другое недавнее исследование проводило изучение в изменении скорости окулярного кровотока во время УНКП как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с атеросклерозом.4 Все испытуемые имели изменения ишемического типа в fundus vasculature. Фундусная (fundus) гемодинамика и динамика жидкости изучались до и после УНКП, особенно ретинальный артериальный кровоток, с использованием сканирующего лазерного Доплеровского расходомера. После УНКП не было обнаружено никаких существенных изменений в средней скорости кровотока в глазной артерии у здоровых испытуемых. У испытуемых с атеросклерозом наблюдалось значительное увеличение скорости кровотока (11.4%), указывая на положительный эффект окулярной перфузии. Эти результаты также могут объяснить перфузионное увеличение у пациентов с ретинальной ишемией после прохождения лечения УНКП.
Вторая гипотеза
Вторая гипотеза объясняет положительный эффект УНКП за счет улучшенной сосудистой реактивности сравнимой с положительным воздействием после физической нагрузки. На самом деле, УНКП улучшает эндотелиальную функцию и повышает сосудистую реактивность. Такие сосудистые эффекты могут передаваться изменениями в нейрогуморальной среде. Возможные нейрогуморальные цели включают в себя эндотелин, потенциальное сосудосужающее средство и окись азота, являющаяся потенциальным сосудорасширяющим средством. Натрийуретические пептиды тоже являются целями, особенно предсердный натрийуретический фактор и мозговой натрийуретический фактор, которые способствуют диурезу. Кроме того, мозговой натрийуретический фактор высвобождается при стрессе (давлении) левого желудочка. Он является одним из наиболее чувствительных предвестников дисфункции левого желудочка, как в плане изменений в систолической функции, так и изменений в диастолической функции.
Оба изменения эндотелина и оксида азота в плазме исследовались у пациентов до, во время и после УНКП.5 УНКП производил выраженное уменьшение уровней эндотелина в плазме, хотя они возвращались в норму после УНКП. Такие изменения соотносятся с гипотезой, что УНКП изменяет нейрогормональную среду адаптивным методом. То же самое явление происходит с окисью азота, который увеличился во время и после УНКП. Это увеличение может привести к расширению коронарных артерий и расширению периферических сосудов. Соответственно, спустя один час и спустя три месяца не наблюдалось снижения уровня окиси азота, хотя уровни и не достигли показателей до УНКП. Эти результаты были недавно подтверждены другими исследователями.6
Исследовалось и влияние УНКП на уровни сывороточного предсердного натрийуретического фактора.2 Сывороточный предсердный натрийуретический фактор значительно увеличился по сравнением с базисным уровнем, достигнув максимальной отметки непосредственно после 35 часов. После этого последовало резкое понижение, хотя уровни все равно были больше базисных даже спустя два месяца после лечения.
Рис.5
Masuda и соавторы также наблюдали это явление.7 В их исследовании они также анализировали УНКП со стенокардией, изучали нейрогуморальные факторы и окись азота. После терапии повысились уровни окиси азота и увеличение продолжалось в течение месяца (рис.5). Понизились и нейрогуморальные факторы. В то время, как уровни мозгового натрийуретического фактора в плазме повысились у пациентов с болезнью коронарных артерий, один день спустя после УНКП наблюдалась выраженное понижение (рис.6). Уровни продолжали снижаться и спустя одну неделю. Эти результаты могут просто отражать улучшенную гемодинамику желудочков. К тому же, мозговой натрийуретический фактор в плазме положительно соотносился с конечным диастолическим давлением левого желудочка.8
Многочисленные данные из исследований предполагают, что УНКП может восстанавливать функции сосудов и способствовать миграции эндотелиальных клеток. Тот факт, что УНКП оказывает прямое воздействие на миокард, может подтверждаться на основании результатов, свидетельствующих, что УНКП понижает уровень мозгового натрийуретического фактора в плазме, чувствительный показатель стресса левого желудочка. УНКП не только усиливает экспрессию факторов роста и сосудорасширяющих пептидов, недавние исследования позитронной эмиссионной томографией также поддерживают концепцию усиленной миокардиальной перфузии после УНКП.
Третья гипотеза
Последняя гипотеза основывается на вопросе – оказывает ли УНКП влияние на изменение в функции желудочков, независимо от изменений в коронарной васкулатуре (vasculature)? Международный реестр пациентов УНКП, большая база данных, включающая пациентов, как с болезнью коронарных артерий, так и с дисфункцией левого желудочка, предоставляет возможность исследовать результаты у пациентов с клинической сердечной недостаточностью.9 Первоначальные клинические исследования, оценивающие эффективность УНКП, исключали регистрацию пациентов с дисфункцией левого желудочка из за опасности, что УНКП может ухудшить их симптомы, повышая нагрузку на правый желудочек. Однако, возможная польза УНКП для пациентов с дисфункцией левого желудочка была пересмотрена после обзора данных Международного реестра
пациентов УНКП. Эти исследования предполагали, что УНКП может безопасно применяться у отдельных пациентов с дисфункцией левого желудочка. Более того, испытуемые со стенокардией и историей сердечной недостаточности испытали такое же положительное воздействие, как и пациенты с нормальной функцией левого желудочка, а именно, переход в другой класс стенокардии и улучшение качества жизни.
Для лучшего определения роли УНКП у пациентов с сердечной недостаточностью было проведено пилотное исследование.10 Улучшения в средней длительности физической нагрузки было отмечено на первой неделе и на шестой месяц после лечения УНКП. Улучшение также наблюдалось в среднем максимальном поглощении О2 на первой неделе и на шестой месяц, что измерялось анализом респираторного газообмена. Показатели качества жизни при использовании анкеты Minnesota Living with Heart Failure улучшились до 35.3% после УНКП лечения.
Исследовалась подгруппа пациентов с дисфункцией левого желудочка с использованием ненагрузочной зависимой меры силы.11 Донагрузочная максимальная мощность подсчитывалась как относительное измерение, независимое от нагрузки, функции левого желудочка: мощность = давление * кровоток. Эхокардиографические автоматические пограничные измерения среднелевой желудочковой межсекционной зоны спользовались в качестве показателей объема левого желудочка. Одновременное неинвазивное артериальное давление оценивалось фотоплетизмографией с наложением датчика на палец. Кровоток измерялся как dA/dt из сигнала зоны левого желудочка. Максимальная зона выравнивалась с минимальным артериальным давлением для коррекции задержки сигнала давления.
Данные исследования дают два интересных результата12. Во-первых, было отмечено выраженное снижение ритма сердца после УНКП при наблюдении спустя три и шесть месяцев (рис.7). Во-вторых, после УНКП повышение также было в максимальной мощности левого желудочка (рис.8). По прошествии шести месяцев было отмечено значительное улучшение в силе левого желудочка или сокращаемости в сравнении с базисным уровнем. Если соединить результаты обоих этих исследований, то можно сделать вывод, что УНКП может оказывать положительные изменения в миокарде пациентов с сердечной недостаточностью. Однако, пациенты с сердечной недостаточностью могут получить «функциональную стенокардию» из за того, что миокард выраженно гипертрофирован и поэтому кровоток даже при отсутствии болезни коронарных артерий
может быть недостаточным для метаболизма в напряженной мышце. Положительное воздействие при этом может оказать появление новых сосудов.
Рис.7
Рис.8
Заключение
Первый возможный механизм действия УНКП сводится к следующему. Во-первых, наблюдается увеличение трансмиокардиальных градиентов давления, которые в свою очередь могут открыть латентные каналы за время лечения УНКП. Этот эффект сочетается с повышенным прямым давлением и высвобождением факторов роста для способствования росту капилляров и эндотелиальной миграции. Вместе эти явления вызывают артериогенез, укрепление эпикардиальных сосудов, и ангиогенез, образование новых сосудов, перфузирующих миокард. В то же время повышение прямого давления также могут вызвать повышение уровня окиси азота и понижение уровней эндотелина. Это оказывает положительное периферическое воздействие и восстанавливает дополнительный кровоток (flow reserve).
Другой возможный механизм действия основывается на длительных процедурах УНКП (35 часов), способствуя отдыху миокарда. Это нормализует нейрогуморальные сигналы, позволяя получить улучшенную гибкость артерий и артериальную реактивность. В результате, сокращается потребность в кислороде, так как эффективное использование кислорода улучшает работу сердца. Такие длительные процедуры УНКП могут также изменить миоцитный метаболизм, переключаясь со снабжения энергией с помощью свободных жирных кислот на утилизацию глюкозы. Это требует меньше аденозинового трифосфата, и поэтому, более эффективно.
Все из вышеперечисленных гипотез должны быть проверены расширенными клиническими испытаниями. К сожалению, манжеты УНКП не могут легко помещаться на экспериментальных животных. Поэтому люди останутся платформой для будущих исследований.
Список литературы
1. Jacobey JA. Taylor WJ, Smith GP. Gorlin R, Harken DE, A new therapeutic approach to acute coronary occlusion. Am J Cardiol 1963; 11 (2):21 S-227
2. Kho S. Liu/zo J. Suresh K, D'Ambrosia D, Hui J, Lawson W, Carlson HE. Cohn P: Vascular enclothelial growth factor and atrial nutriurctic peptide in enhanced external counterpulsation. Program and abstracts of the 82nd
Annual Meeting of the Endocrine Society, June 21-24. 2000, Toronto, Ontario, Canada. (abstr561)
3. Masuda D. Nohara R. Kataoka K, Hosokawa R. Kanbara N, Fujita M: Enhanced external counterpulsation promotes angiogenesis factors in patients with chronic stable angina. Presented at American Heart Association
Scientific Sessions. Anaheim, CA November 12.2001. Circulation 2001:104 (suppi 11):444(2109)
4. Werner D, Michelson G. Harazny J. Michalk F, Voigt JU. Daniel WG: Changes in ocular blood How velocities during external counterpulsation in healthy volunteers and patients with atherosclerosis. Gnu-frsAfcli Clin Exp
OpInhalniiilHW :Aug:239
5. Wu G-F. Zhcng Q-S. Zheng Z-S. Zhang M-Q. Lawson WE, Hui JC: A neiirohormonal mechanism for the effectiveness of enhanced external counterpulsation. American Heart Association Scientific Sessions. Atlanta, GA
November 2. 1999 (suppi I): (abstr4390) Circuliilion 1999:100(suppl 1):832
6. Qian X-X. Wu W-K. Zheng Z-S. Zhan C-Y, Yu B-Y: Effect of enhanced external counterpulsation on nitric oxide production in coronary disease. 1st Int'I Congress of Heart Disease, Washington, D.C..May 16-19. 1999 (abstr 769) .///(w/Di.v 1999(suppll) 193
7. Masuda D, Nohara R, Hirai T. Kataoka K. Chen LG, Hosokawa R, Inuhushi M. Tadamura E, Fujita M. Sasayama S: Enhanced external counlerpulsation improved myocardial perfusion and coronary flow reserve in patients with chronic stable angina: Evaluation by (13 )N-ammonia positron emission tomography. Eur Heart J 2001;22:1451- 1458
8. Urano H. [keda H. Ueno T. Matsumoto T, Murohara T, Imaizumi T: Enhanced external counterpulsation improves exercise tolerance, reduces exercise-induced myocardial ischemia and improves left ventriculardiastolic filling in patients with coronary artery disease. JAin Coil Cardiol 2001:37:93-99
9. Lawson WE. Hui JCK. Kennard ED, Holubkov R. Kelsey SE, Stroheck JE. Feldman AM: Benefit and safely ofenhanccd external counterpulsation in the treatment of ischemic heart disease with history of congestive heart
failure. 4th Annual Scientific Meeting, Heart Failure Society of America, Boca Raton, FL, Sept. 10-13, 2000 (ahstr 316). J Card/tic Failure 2(XX);6:84
10. Soran OZ. DeMarco T. Crawford LE, Schneider V, de Lame P, Fleisliman B. Grossman W, Feldman AM: EECP in heart failure patients: Results of a pilot study. 4th Annual Scientific Meeting, Heart Failure Society of America,
Boca Raton, Fl, Sept. 10-13, 2000 (abstr 180) J Cardiac Failure 2000: V6: 3 (suppi 2): 48 11. MandarinoWA.PinskyMR.GorcsanJ III: Assessment of left ven-tricular contractile state by preload-adjusted maximal power using echocardiographic automated border detection. J Am Cull Cardiol 1998:31:869-870
12. Gorcsan J III. Crawford L, Soran 0, Wang H, Severyn D, de Lame P, Schneider V. Feldman AM: Improvement in left ventricular performance by enhanced external counterpulsation in patients with heart failure. Amer Coil of Cardiology 49th Annual Scientific Session. Anaheim, CA March 12-15, 2000 (abstr 901-5). J Am Coil Cardiol 2000;35:230A
