Усиленная наружная контрпульсация (УНКП): обзор клинических испытаний

George A. Beller, MD, MACC

Резюме

С 1960-х годов проведено множество клинических испытаний УНКП. Большая часть этих исследований была посвящена изучению применения УНКП у пациентов со стенокардией. Только одно из них было рандомизированным. Данные клинические испытания показали положительное воздействие УНКП в отношении снижения случаев стенокардии, повышения длительности физической нагрузки и улучшения качества жизни пациентов. Международный Реестр Пациентов УНКП, учитывая I и II стадии включения пациентов, расширяет базу данных о результатах лечения УНКП.

Введение

С момента внедрения УНКП в 1960-х годах было проведено и опубликовано несколько важных клинических испытаний. Эти исследования показали значение УНКП для пациентов с ИБС и стенокардией, неизлечимых при применении традиционных методов лечения. В настоящее время проведено только одно рандомизированное исследование УНКП, в котором не использовалось «чистое» плацебо. Также не было никаких исследований повторной или расширенной УНКП. Точные механизмы положительного воздействия УНКП на пациентов остаются неясными. Сейчас клинические исследования необходимо продолжить, чтобы выявить лучшие способы определения пациентов, на которых УНКП оказывает наибольший положительный эффект.

Ранние клинические испытания

В 1973 году Banas и соавторы опубликовали одну из первых статей на тему использования внешней контрпульсации.¹ В исследовании учувствовал 21 пациент, среди которых большинство имело III (6) и IV (14) функциональный класс (ФК) стенокардии. Наружная контрпульсация проводилась в течение одного часа каждый день в течении пяти дней. У 18 из 21 пациента, участвовавшего в исследовании, выявлен значительный диастолический прирост (аугментация (75.3±1.8 vs. 123.3±2.7 mm Hg). Все за исключением одного из 18 пациентов не испытывали болевых ощущений с четвертого дня. Спустя 1 месяц 10 пациентов были переведены в I ФК, а 8 пациентов - во II ФК, что свидетельствует о значительном снижении тяжести стенокардии. После выполнения ангиографии 11 пациентам, у 5 было выявлено увеличение васкуляризации.

Lawson исследовал 18 пациентов с хронической рефрактерной стенокардией.² У 8 из них было 19 попыток реваскуляризации, а 7 перенесли 14 инфарктов миокарда. Каждый испытуемый прошел 36 одночасовых процедур. До и после УНКП проводились нагрузочные стресс тесты с таллием. К тому же после лечения выполнен тест на тредмиле на максимально переносимую нагрузку.

У всех пациентов (100%) отмечено уменьшение симптоматики стенокардии в конце этого исследования. У 16 (89%) пациентов не зафиксировано ни одного случая стенокардии во время обычных физических нагрузок. У 12 (67%) пациентов наблюдались стойкие дефекты перфузии, в то время как у 2 пациентов (11%) наблюдалось увеличение преходящих дефектов перфузии. У 4 пациентов (22%) не выявлено изменений перфузии во время стресс -тестов. У всех 18 пациентов выявлены преходящие дефекты перфузии до УНКП. После УНКП у 4 пациентов все еще наблюдались преходящие дефекты перфузии, в то время как у 11 пациентов их не было. У 3 других пациентов наблюдалось частичное улучшение. Последующее трехлетнее наблюдение выполенно с использованием нагрузочной радионуклидной перфузионной сцинтиграфии³. Из 4 пациентов, которые все еще имели возможность перераспределения, в 2 случаях оно произошло, а в 2 осталось неизменным. Из оставшихся 14 пациентов у восьми не было изменений, у двух были обратимые дефекты перфузии, у двух было перераспределение и, два пациента не прошли наблюдения.

Также было опубликовано и большое количество других исследований. Они были нерандомизироваными, наблюдательными исследованиями у пациентов со стенокардией, с использованием теста толерантности к физической нагрузке, некоторые из которых проводились с радионуклидной сцинтиграфией. Конечными точками были ФК стенокардии, время на беговой дорожке, качество жизни (QOL) и использование нитроглицерина. Эти исследования проводились по всему миру, включая Германию, Ирландию, Англию и Японию. Несколько выполнено в США. Все результаты соответствовали результатам, полученным Lawson.²

Рисунок 1. Длительность физической нагрузки и время до развития снижения ST-сегмента до и после УНКП (n=12)

Последние клинические испытания

В 2000 году Urano и соавторы выполнили исследование УНКП у 12 пациентов ИБС, уделяя особое внимание переносимости физических нагрузок, ишемии миокарда, вызванной физической нагрузкой, и диастолическое наполнение ЛЖ.⁴ После УНКП количество нормальных результатов сканирования значительно увеличилось, в то время как количество негативных результатов сканирования значительно снизилось – с 50% до 33%. Как и ожидалось, не было изменения в стойких дефектах перфузии. На рисунке 1 показаны результаты теста на толерантность к физической нагрузке: продолжительность нагрузки и времени до развития снижения ST-сегмента. После УНКП оба результата значительно улучшились.

В 2001 году Masuda и соавторы также выполнили исследование УНКП у 11 пациентов с хронической стабильный стенокардией.⁵ Они использовали (13) N-аммонио позитронно- эмиссионную томографию. Большинство пациентов либо переносили инфаркты миокарда, либо ишемические эпизоды, связанные с ИБС и поражением передней нисходящей коронарной артерии. И хотя было существенное увеличение в значении времени до развития депрессии сегмента ST на 1 mm, не было изменений в двойном произведении пике нагрузки. Это повышало вероятность других периферических, а не центральных эффектов, которые могли бы увеличить время до наступления ишемической депрессии ST-сегмента. Позитронно-эмиссионная томография выявила значительное улучшение перфузии на пике нагрузки только в передней стенке, но отсутствовали изменения в перфузии в перегородке, и незначительно увеличивался кровоток в боковой и задней стенках ЛЖ (рис.2).

О первом рандомизированном исследовании УНКП сообщено в 1999 году, спустя 26 лет после первого обсервационного (наблюдательного) исследования. Arora и соавторы выполнили многоцентровое исследование (MUST-EECP) и изучили влияние УНКП на ишемию миокарда, вызванную физической нагрузкой и на число случаев стенокардии.⁶ Целью исследования было подтвердить эффективность и безопасность УНКП в рандомизированном, контролируемом, двойном-слепом протоколе.

Всего 139 амбулаторных пациентов в 7 университетских больницах приняли участие в исследовании. У всех была стенокардия, документально подтвержденная ИБС, и положительный тест на беговой дорожке. Пациенты рандомизировались на 2 группы для получения активной или неактивной контрпульсации в течение 35 часов в течение 4-7 недель. Это исследование не было чисто контролируемым, поскольку, некоторые пациенты из контрольной группы могли иметь в увеличение венозного возврата во время процедур.

Длительность упражнений в активной группе была больше, чем в контроле. В активной группе также наблюдалось увеличение периода времени до развития депресии ST-сегмента, тогда как в контроле было уменьшение на 4 секунды. Результаты этого нагрузочного теста были схожи с результатами, которые повторялись в наблюдательных (обсервационных) исследованиях. Также было отмечено существенное изменение в количестве ежедневных приступов стенокардии в активной группе.

Рисунок 2. Перфузия миокарда во всех стенках после УНКП во время (13)N-аммонио позитронно-эмиссионной томографии (n=11).

Таблица I. Побочные эффекты, которые рассматривались исследователями как возможно или определенно, связанные с воздействием прибора в MUST-EECP исследовании.

Изменения в потребности нитроглицерина также измерялись в протоколе с использованием обоих per- protocol и intention – to - treat методов анализа (по протоколу и по желанию лечения). Контроль за применением пролонгированных нитратов и их профилактическим использованием не производился. Пациенты могли получать либо нитроглицериновые patches (таблетки), либо нитроглицерин продолжительного действия. Уровень нитроглицерина был, как правило, ниже в группе активной контрпульсации, но в группе неактивной контрпульсации он не изменился. Разница между группами не была существенной. У пациентов в активной группе УНКП наблюдалось множество побочных эффектов (Таблица I). Семь пациентов в активной группе были исключены из-за их развития.

В подисследовании MUST-EECP, ⁷ в котором результаты качества жизни измерялись спустя год после лечения, все параметры качества жизни были выше в группе активной контрпульсации, чем в неактивной группе (рис.3). К этим параметрам относились способность выполнять ежедневные обще-бытовые нагрузки, способность работать в месте занятости и вовлеченность в общественную деятельность с семьей и друзьями.

Рис.3 Изменения в качестве жизни спустя 12 месяцев после УНКП в подисследовании MUSTEECP теста:

Анализ возможного положительного воздействия УНКП проводился в реестре, в который входили 2,289 пациентов, УНКП Консорциума.⁸ Это исследование на консорциуме предшествовало Международному Реестру УНКП пациентов. Пациенты проходили процедуры УНКП в более 100 центрах, включая университетские лечебные центры, больницы, врачебные офисы и реабилитационные центры. Они оценивались согласно классификации Канадского Сердечно-сосудистого Общества (класс I - IV). Как показано на рисунке 4, у пациентов с худшими результатами в исходном состоянии, выявлено наибольшее улучшение после лечения. Эффективность УНКП не зависела от пола пациента и его данных. Однако, более молодые пациенты имели наибольшие возможности улучшения. У них показатель побочных эффектов был 4.0%.

Международный реестр УНКП пациентов (МРУП)

Целью организованного в 1998 году МРУП было документировать безопасность, эффективность и способы применения УНКП в последовательной группе пациентов.⁹ Реестр был открыт для всех центров, использующих УНКП для лечения пациентов со стенокардией. Так как это было добровольным, это происходило бесплатно для пациентов и для центров. На первой фазе участвовали более 5000 пациентов, за которыми велось наблюдение в течение минимум трех лет. В настоящее время 92 центра являются участниками регистра, включая 82 из США, 5 из Европы и 5 из других мест по всему миру. Был проведен анализ первых 5222 зарегистрированных пациентов, прошедших 5718 процедур УНКП. Средний возраст участников 66 лет (±11), с соотношением мужчин и женщин 74 к 26. Время с момента установления диагноза – 9 лет, и 78% из них имели многососудистое поражение. Первичными диагнозами и процедурами были застойная сердечная недостаточность (27%), инфаркт миокарда (64%), ангиопластика / аортокоронарное шунтирование (80%) и ангиопластика (60%).

Рис.4 Улучшение ФК стенокардии у пациентов, участвующих в УНКП Консорциуме (n = 2,289).

На рисунке 5 показаны 24-месячные изменения в ФК стенокардии в группе 567 пациентов из реестра. Только у 2% пациентов наблюдалось ухудшение стенокардии. Среди всех пациентов 30% испытали кумулятивные побочные эффекты. Из них два наиболее частых были госпитализация по поводу кардиальной патологии и повторная УНКП. В более чем двухгодичный срок 7% пациентов умерли. Большинство из этих пациентов были исключены из реваскуляризации перед УНКП. Измерялись и параметры качества жизни, состояния здоровья и удовлетворительные параметры. В конце 24 месяцев наблюдалась тенденция к снижению качества жизни, хотя оно все равно оставалось значительно лучше, чем в исходный период.

Заключение

На основании одного рандомизированного исследования УНКП, нескольких наблюдательных клинических исследований, и данных реестра можно сделать некоторые выводы. Во-первых, при использовании УНКП отмечается стабильное снижение случаев стенокардии – приблизительно 70%. Во-вторых, отмечается снижение класса стенокардии после семи недель лечения. Также наблюдается увеличение времени до развития ишемии при нагрузке, увеличение уровня переносимой физической нагрузки и уменьшение преходящих дефектов перфузии. Для определения того, на самом ли деле ишемические дефекты снижаются, и в какой мере, необходимо проведение большего числа исследований с радионуклидной перфузионной сцинтиграфией. УНКП также способствует улучшению качества жизни. Требуются новые исследования по применению УНКП, включая рандомизированные исследования, для решения некоторых нерешенных вопросов, таких как механизм действия УНКП, расширенное лечение и отбор пациентов, которые получат наибольшую пользу от УНКП.

Список литературы

1. Banas JS. Brilla A. Levine HJ: Evaluation of external counterpulsa-tion lor the treatment of angina pectoris. (abstr.) Am J Ccirdiol 1973:31:118
2. Lawson WE. Hui JC, SoroffHS, Zheng ZS. Kayden DS, Sasvary D, Atkins H. Cohn PF: Efficacy of enhanced external counterpulsa-tion in the treatment of angina pectoris. Am J Curtl'iol 1992:70(9):859-862
3. Lawson WE. Hui JCK: Enhanced external counterpulsation for chronic myocarilial ischemia. How to use a nonpharmacologic, noninvasive treatment for patients with angina. J Cril Illness 2000;15(11):629-A36
4. Urano H. Ikeda H, Ueno T. Matsumoto T. Murohara T. Imaizumi T: Enhanced external counterpulsation improves exercise tolerance, reduces exercise-induced myocardial ischemia and improves left ventricLilardiastolic filling in patients with coronary artery disease. JAni Cull Ct/rdiiil 2001 ;37( I ):93-99
5. Masuda D, Nohara R, Hinii T, Kataoka K, Chen LG, Hosokawa R, Inubushi M, Tadamura E, Fujita M, Sasayama S: Enhanced external counterpulsation improved myocardial perfusion and coronary flow reserve in patients with chronic stable angina: Evaluation by (13}N-aiTiinonia positron emission tomography. Eur Heart J 2001; 22(16):1451-1458
6. Arora RR. Chou TM, Jain D. Fleishman B. Crawford L. McKieman T. Nesto RW: The multicenter study of enhanced external counterpulsation (MUST-EECP): Effect ofEECPon exercise-induced myocardial ischemia and angina]
episodes. J Am Call Cardiol 1999; 33(7): 1833-1840
7. Arora RR, Chou TM. Jain D. Fleishman B. Crawford L. McKieman T, Neslo R, Ferrans CE. Kellcr S: Effects of enhanced external counterpulsation on health-related quality of life continue 12 months after treatment: A suhsludyol the Multicenlcr Study of Enhanced External Counterpulsalion../ Invcslii; Med 2002:50( 1 ):25-32
8. Lawson WE, Hui JC. Lang G: Treatment benefit in the enhanced external counterpulsation consortium. Caniiologv 2000;94(l): 31-35
9. Department of Epidemiology, Graduate School of Public Health, University of Pittsburgh. Data on file.