Остеопороз при ревматоидном артрите

Мурадянц А.А., Шостак Н.А.

Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова,  ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет  им. Н.И. Пирогова, Москва

Остеопороз(ОП) при ревматоидном артрите  (РА) относится к иммунноопосредованным вторичным остеопатиям, ассоциированным с хроническим иммунным воспалением. Развитие ОП является одним из наиболее тяжелых осложнений РА, определяющим неблагоприятное течение и прогноз болезни. Частота ОП у больных РА в 2-3 раза выше, чем в популяции [1, 2]. В соответствии с Европейскими рекомендациями (2008г.) РА отнесен к независимым от минеральной плотности кости (МПК) и приема глюкокортикоидов (ГК) факторам риска переломов [3].

В настоящее время активно обсуждается взаимосвязь иммунных нарушений при РА с развитием таких состояний как ранний атеросклероз и остеопороз. Появились такие области науки как кардиоиммунология и остеоиммунология. В ряде недавних исследований установлено, что при РА повышение уровня лабораторных маркеров активности воспаления (СРБ, СОЭ) с одной стороны ассоциируется со снижением МПК и увеличением риска переломов, а с другой стороны является предиктором кардиоваскулярных катастроф. [4,5].

Снижение костной массы при РА отражает патологическое влияние системного аутоиммунного воспаления на костный метаболизм. Предполагается, что развитие ОП и суставной деструкции при РА имеет единые патогенетические механизмы, в основе которых лежит цитокин-зависимая активация остеокластогенеза, приводящая к повышению костной резорбции [6,7].  Иммунопатологические процессы при РА сопровождаются активацией Т-лимфоцитов и нарушением баланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли – (ФНО)-α и др.) приводит к дисбалансу в системе трансмембранных рецепторов и их лигандов RANKL / RANK / OPG, обеспечивающих процессы межклеточного взаимодействия. Как известно, RANKL (receptor activation of NF-kВ ligand) является мощным индуктором остеокластогенеза. При РА этот цитокин способны продуцировать активированные Т-лимфоциты и синовиальные фибробласты. RANKL присутствует на поверхности клеток, выделенных из паннуса больных РА. Интересен тот факт, что в нормальной синовиальной оболочке экспрессии RANKL не обнаруживается. По данным S. Kotake и соавт. [8], концентрация растворимой формы RANKL в синовиальной жидкости достоверно выше у больных РА по сравнению с пациентами, страдающими остеоартрозом, подагрой, а также здоровыми донорами. Взаимодействие RANKL с RANK-рецептором, стимулирует созревание и дифференцировку остеокластов, приводит к повышению их функциональной активности и угнетению  апоптоза. Под влиянием RANKL в остеокласты также трансформируются синовиальные макрофаги. Противовесом  для RANKL  служит остеопротегерин (OPG) — «ложный» растворимый рецептор, который блокирует связывание RANKL с RANK и таким образом, ингибирует остеокластогенез . Однако у больных РА уровень OPG в крови снижен [9]. Соотношение RANKL/OPG является главной детерминантой развития деструктивных изменений в суставах.

Таким образом, патологическая активация Т-лимфоцитов при РА, приводит к дисбалансу в системе иммунных медиаторов, гиперэкспрессии RANKL в различных клетках и снижению продукции OPG.  Данные нарушения способствуют активации остеокластогенеза, что стимулирует костную резорбцию и приводит к развитию ОП и костных эрозий [10].

Учитывая патогенетическую общность между деструкцией суставов при РА и системным снижением костной массы, в настоящее время активно разрабатывается новый класс лекарственных средств, способных влиять на развитие как ОП, так и РА. К таким препаратам относятся рекомбинантный OPG, анти-RANКL-антитела (деносумаб), синтетический ингибитор катепсина К. В экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрирована высокая эффективность OPG в предотвращении потери костной ткани и деструктивных изменений в суставах, особенно на ранних стадиях болезни [11]. Обсуждается возможность комбинированной терапии РА препаратами OPG и анти-ФНО.

Потери костной массы при РА могут носить как локальный (периартикулярный), так и системный (генерализованный) характер. Периартикулярный остеопороз является одним из ранних «до эрозивных» рентгенологических признаков РА и рассматривается в качестве предиктора суставной деструкции. В многоцентровых исследованиях установлено, что выраженность деструктивных изменений в суставах кистей и стоп при рентгенографическом исследовании достоверно коррелирует с низкой МПК в поясничной области и бедре, вне зависимости от пола больных [12,13]. При этом предикторами прогрессирования суставной деструкции служит повышение содержания в сыворотке крови и в моче биохимических маркеров костной резорбции -пиридинолина, дезоксипиридинолина, N- и С-концевых телопептидов коллагена I типа [14].  Полученные данные подтверждают взаимосвязь между костной резорбцией, эрозивным процессом в суставах и генерализованным ОП.

Развитие ОП при РА определяется множеством общих и специфических, ассоциированных с заболеванием и лечением, факторов риска. Несмотря на многочисленные исследования, вклад каждого из них в процесс снижения костной массы оценить сложно ввиду тесного их взаимодействия.  Среди общих факторов наибольшим весом обладают -  пожилой возраст, менопаузальный статус, низкая масса тела, а также низкая физическая активность, которая у больных РА коррелирует с тяжестью функциональных нарушений. Из специфических факторов  наибольшее значение имеют активность воспалительного процесса, тяжесть функциональных нарушений, длительность болезни и прием ГК. В настоящее время МПК рассматривают как маркер активности и тяжести заболевания. Установлено, что показатели МПК имеют обратную корреляционную зависимость с уровнем СРБ, СОЭ, ДАS 28, рентгенологической стадией [1].

       Критерии отбора больных РА с высоким риском ОП [15]:

• Женщины > 50 лет, мужчины > 60 лет
• СОЭ > 20 мм/час или СРБ > 20 мг/л
• Функциональный статус: счет Штейнброкера > 3 или счет HAQ > 1,25
• Вес < 60 кг
• Прием ГК

Наличие, по крайней мере, 3-х из 5 критериев позволяет предположить у больного ОП и направить его на денситометрию.

Пациенты с РА вне зависимости от возраста имеют повышенный риск падений, что увеличивает у них вероятность переломов [16].  К факторам риска падений у больных РА  относятся:

• функциональная недостаточность  опорно - двигательного аппарата, обусловленная поражением суставов и периартикулярных тканей;
• снижение физической активности больных;
• амио- и гипотрофии мышц,
• нарушение сна, вследствие хронического болевого синдрома.

Фармакотерапия ОП при РА тесно связана с ранним подавлением активности заболевания и коррекцией возможного отрицательного влияния ГК на костную ткань.  Учитывая патогенетическую взаимосвязь процессов синтеза провоспалительных цитокинов и костной резорбции, предполагается, что, контролируя активность заболевания можно предотвратить системные костные потери. Особый интерес в этом плане представляют биологические или антицитокиновые препараты, в частности антителам к фактору некроза опухоли-α и интерлейкину-1. Установлено, что при своевременном назначении они способны эффективно уменьшать активность ревматоидного воспаления и предотвращать развитие деструктивных изменений в суставах [17]. По данным проспективного клинического наблюдения, терапия больных РА инфликсимабом в течение 12 мес приводит к достоверному повышению МПКТ в шейке бедра и позвоночнике, что сопровождается снижением уровня биохимических маркеров костной резорбции и нарастанием уровня остеокальцина в крови [18]. В свою очередь, получены экспериментальные данные, указывающие на то, что антирезорбтивные препараты (бисфосфонаты, кальцитонин) могут влиять на прогрессирование РА [19]. В частности, бисфосфонаты способны ингибировать cинтез провоспалительных цитокинов и развитие костных эрозий при РА.

Таким образом, РА-ассоциированный ОП является мультифакториальным заболеванием со сложным патогенезом, своевременная диагностика и адекватная терапия которого позволят не только избежать таких серьезных осложнений, как спонтанные переломы, но и модифицировать течение болезни, улучшить качество жизни и прогноз больных.

 Литература.

1. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение/ Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 272 с.
2. Насонов Е.Л. Остеопороз при ревматических заболеваниях. В кн.: Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И.Беневоленской.-М. 2003.- с.346-362
3. Kanis JA, Burlet N., Cooper C. et al. European guidance for the diagnosis and management of оsteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008, 19:399–428
4. Гавва Т.Н. ,. Попкова Т.В ,  Смирнов А.В.и др. Связь между концентрацией С-реактивного белка, минеральной плотностью костной ткани и кардиоваскулярными нарушениями у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология, 2008,№ 3:30-38.
5. Schett G., Kiechl S., Weger S. еt al. High-sensitivity C-reactive protein and risk of nontraumatic fractures in the bruneck study. Arch. Intern. Med., 2006,166:11-25.
6. Goldring S.R. The effects of inflammatory arthritis on bone remodeling. Arthritis Res 2005;7(Suppl 1):S12
7. Wada T., Nakashima T., Hiroshi N., Penninger J.M. RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease. Trends Mol Med 2006; 12(1):17—25
8. Kotake S., Udagawa N., Hakoda M. et al. Activated human T-cells directly induce osteoclastogenesis from human monocytes: possible role of T-cells in bone destruction in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum 2001;44(5):1003—1012.
9. Schett G., Redlich K., Smolen J.S. The role of osteoprotegerin in arthritis. Arthritis Res Ther 2003;5(5):239—245.
10. Bezerra M.C., Carvalho J.F., Prokopowitsch A.S., Pereira R.M. RANK, RANKL and osteoprotegerin in arthritic bone loss. Braz J Med Biol Res 2005;38(2):161—170
11. Yasuda H. OPG, anti-RANKL antibody/ Nippon. Rinsho. 2005,63(9):1647—1653.
12. LodderMC, ZdeJong, Kostense PJ et al. Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: relation between disease severity and low bone mineral density. Ann.Rheum.Dis. 2004;63:1576-1580
13. Forsblad d’Elia H, Larsen A, Waltbrand E. et al. Radiographic joint destruction in postmenopausal rheumatoid arthritis is strongly associated with generalised osteoporosis Ann. Rheum. Dis. 2003;62:617-623.
14. Nonaka T, Nishisaka F, Fukuda K. et al. Relationship between bone mineral density and urine level of NTx in rheumatoid arthritis.  J Bone Miner Metab. 2005; 23(4):314-317
15. Haugeberg G, Orstavik RE, Uhlig T et al.Clinical decision rules in rheumatoid arthritis: do they identify patients at high risk for osteoporosis? Testing clinical criteria in a population based cohort of patients with rheumatoid arthritis recruited from the Oslo Rheumatoid Arthritis Register Ann. Rheum. Dis. 2002; 61(12): 1085 – 1089
16. Van Staa TP, Geusens P, Bijlsma JW, Leufkens HG, Cooper C  () Clinical assessment of the long-term risk of fracture in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006, 54:3104–3112
17. Aggarwal B.B., Shishodia S., Takada Y. et al.TNF blockade: an inflammatory issue. Ernst. Schering Res. Found. Workshop, 2006,56: 161—186.
18. Lange U., Teichmann J., Muller-Ladner U., Strunk J. Increase in bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha antibody: a prospective openlabel pilot study. Rheumatology (Oxford), 2005, 44(12): 1546—1548.
19. Romas E. Bone loss in inflammatory arthritis: mechanisms and therapeutic approaches with bisphosphonates // Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2005, 19(6):1065—1079.