Улучшение метаболизма кислорода в ишемизированном миокарде в результате усиленной наружной контрпульсации с предварительным назначением гепарина у больных стабильной стенокардией

Daisuke Masuda, Masatoshi Fujita, Ryuji Nohara, Akira Matsumori, Shigetake Sasayama Division of Cardiology, Jujo Hospital, Kyoto, Japan

Обзор

Усиленная наружная контрпульсация (УНКП) является неинвазивным, безопасным и эффективным средством при стабильной стенокардии. Мы уже сообщали, что развитие функционирующих коллатеральных сосудов – это один из механизмов обеспечивающих эффект УНКП, продемонстрированный с помощью позитронной эмиссионной томографии (PET). Эффективность терапии гепарином на стимуляцию роста коллатералей продемонстрирована в нескольких клинических испытаниях. Мы оценили, является ли сочетание УНКП с внутривенной инфузией гепарина эффективным для улучшения переносимости физических нагрузок и метаболизма кислорода ишемизированного миокарда при стабильной стенокардии. Одиннадцать больных со стабильной стенокардией прошли курс обычной УНКП (группа С), семь пациентов – с помощью УНКП после предварительного лечения гепарином (Н) 5000 ЕД (группа Н). В начале и после завершения лечения Н, 7 пациентов прошли (11С) PET для определения изменений в регионарном метаболизме. Несмотря на то, что продолжительность пробы с нагрузкой на тредмиле увеличилась в обеих группах, степень увеличения была более выражена в группе Н. И хотя индекс k mono, индекс регионального миокардиального метаболизма кислорода, в неишемизированных областях не изменился, в ишемизированных регионах он значительно увеличился (Р<0,05) с 0,038 ± 0,004 до 0,053 ± 0,007.

Таким образом, УНКП после предварительного назначения гепарина представляется нами как новый способ лечения стабильной стенокардии. Ключевые слова: развитие коллатералей, наружная контрпульсация, гепарин, ишемия миокарда

ВВЕДЕНИЕ

Сегодня полную реваскуляризацию пытаются осуществить с помощью чрескожного коронарного вмешательства и/или аорто-коронарного шунтирования. Однако часть больных с ИБС не могут быть кандидатами для таких методов лечения. Усиленная наружная контрпульсация (УНКП) сегодня является неинвазивной технологией, используемой уже длительное время для уменьшения симптомов стенокардии в Китае и показавшая значимые результаты при применении в Соединенных Штатах Америки. Устройство повышает диастолическое внутриаортальное давление и, следовательно, перфузионное давление, что приводит к увеличению коллатерального кровообращения. Скорее всего, повышение напряжения сдвига в предсуществующих коллатеральных сосудах, индуцирует артериогенез, то есть коллатерального кровообращения. На самом деле, развитие коллатерального кровообращения при применении УНКП у больных стенокардией недавно подтверждено в нескольких клинических исследованиях.

Значение гепарина в развитии коллатерального кровообращения детально рассмотрено ранее. Гепарин стимулирует действие ангиогенных факторов роста. Недавно показано, что УНКП увеличивает содержание в плазме крови ангиогенных факторов роста. Вместе взятые: гепарин и УНКП, могут усилить развитие коллатералей. Целью настоящего исследования было определить, является ли УНКП в комбинации с внутривенной инъекцией гепарина эффективной для увеличения переносимости физических нагрузок и улучшения метаболизма кислорода в ишемизированном миокарде, и чтобы выяснить, можно ли с помощью предварительного лечения гепарином сократить общее время курса УНКП при лечении больных с стабильной стенокардией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Пациенты

Наблюдали 18 больных (13 мужчин и 5 женщин) в возрасте 40-80 лет (средний возраст 62 ± 9) стабильной стенокардией напряжения. У всех больных был ангиографически верифицированный стеноз коронарной артерии (> 70%) в одной или более основных коронарных артериях и депрессия ST сегмента > 1 мм во время пробы с физической нагрузкой. Ни у одного из больных не было признаков обострения болезни в течение 6 месяцев до начала исследования. Во время исследования режим медикаментозного лечения не изменялся, за исключением сублингвального приема нитроглицерина. Тест с физической нагрузкой на беговой дорожке и PET выполняли, по крайней мере, через 48 часов с момента отмены антиангинальных средств. Все больные дали письменное согласие на участие в исследовании.

Протокол исследования

Лечение проводили 1-часовыми сеансами на аппарате для усиленной наружной контрпульсации (Vasomedical, Нью-Йорк, США), один раз или дважды в день, в течение 12-35 дней. Во время каждого сеанса определяли изменение волн кровяного давления с помощью пальцевой плетизмографии. Отношение диастолического пика давления к систолическому пику, определенное с помощью плетизмографии, было1,5 и более в результате применения давления в манжетах равного 250 мм рт.ст. Из 18 больных 11 (8 мужчин и 3 женщины), средний возраст 62 ± 10 лет, прошли типичный 35-часовой курс лечения УНКП (группа типичного лечения УНКП), в то время как 7 пациентов (5 мужчин и 2 женщины), средний возраст 62 ± 8 лет, проходили курс лечения УНКП после предварительного назначения гепарина 5000 Ед, вводимого внутривенно (болюсом) за 10 минут перед каждым 24-часовым курсом УНКП (группа лечения УНКП и гепарином).

Тредмил тест

Проба на беговой дорожке, выполняли по стандартному протоколу Брюса (Bruce protocol), повторяли до и после лечения в каждой группе. В покое и через каждые 30 сек. регистрировали стандартную 12- канальную ЭКГ до появления болей в груди, усталости в ногах или депрессии ST сегмента на > 2 мм. Артериальное давление измеряли сфигмоманометром в конце каждой ступени. Анализ всех тестов проводили два независимых наблюдателя, не владеющих информацией об условиях теста.

(¹¹С) ацетатное PET исследование

(¹¹С) ацетатное PET исследование также повторяли до и после лечения в группе УНКП и гепарина. Протокол исследования описан в соответствующей литературе. В покое назначали приблизительно 370 MBq (10mCi) {¹¹C} ацетата, затем проводили серию динамичных PET сканирований. Интересующие нас квадратные регионы (каждый 7,5 на 7,5 мм) были отнесены к ишемизированным или неишемизированным. Региональные миокардиальные кривые времяактивность двух областей были генерированы из серии снимком PET, для того, чтобы высчитать константу скорости выведения, k mono, которая характеризует региональный миокардиальный метаболизм кислорода.

Статистический анализ

Данные представлены как средняя величина ± стандартное отклонение. Сравнение парных критериев выполнялось путем парного t-теста Стьюдента, а сравнение переменных показателей между обеими группами выполнялось путем непарного t-теста Стьюдента для непарных критериев. Значение р < 0,05 было принято как значимое.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Группы были сопоставимы по полу, возрасту, наличию в анамнезе инфарктов миокарда, процедур по реваскуляризации миокарда и принимаемых антиангинальных препаратов. (табл. 1). Кроме того, по частоте развития побочных эффектов различий не наблюдали. В группе обычного лечения количество принимаемого нитроглицерина в течение 2-недельного контрольного периода составило 4,3 ± 5,3. УНКП существенно снизила потребность в нитроглицерине до 1,2 ± 1,3/2 недели (Р<0.01). Потребность в нитроглицерине в группе гепарина, также, значимо снизилось (5,1 ± 4,9 против 0,9 ± 1,1/2 недели, р < 0.05).

Таблица 1. Клинические и ангиографические данные больных

В группе гепарина значимо увеличилась продолжительность пробы с физической нагрузкой с 353 ± 127 до 505 ± 168 сек (р < 0.01), в то время как, в группе стандартного лечения, также, наблюдали тенденцию к увеличению этого времени 390 ± 131 до 439 ± 135 сек.. Прирост продолжительности в группе пациентов с применением гепарина составил 152 ± 74 сек, что значительно больше, чем в группе стандартной терапии 49 ± 55 сек (р < 0.01) (рис. 1).

Рисунок 1. Изменение общего времени продолжительности нагрузки (слева) и максимального двойного произведения (справа) до и после лечения. Белый столбец – типичная УНКП, черный - с применением гепарина.

В группе гепарина значимо увеличилось время до начала появления депрессии ST сегмента 0,1 мV с 247 ± 98 до 354 ± 121 сек. (р< 0.01), в то время как в группе типичного лечения этот показатель изменился незначительно с 269 ± 101 до 295 ± 99 сек. В группе гепарина максимальное двойное произведение на пике нагрузки значимо увеличилось с 25500 ± 5400 до 29600 ± 3400 мм рт. ст. мин^-1 (Р < 0,05), а в группе типичного лечения оно уменьшилось с 26000 ± 8900 до 24100 ± 5900 мм рт.ст мин^-1 (Р не значительный).

Степень увеличения двойного произведения в группе гепарина составила 4100 ± 3000 мм рт. ст. мин^-1, что значимо больше, чем в группе типичного лечения -1900 ± 3600 мм рт. ст. мин^-1 (Р <0.01) (рис. 1). Таким образом, несмотря на меньшее количество часов УНКП (24 против 35) в группе с применением гепарина эффективность лечения была значительно выше.

Хотя величина (¹¹С) ацетатной области снизилась с 34,1 % ± 11,3 % до 25,0 % ± 14,9 % в результате лечения с применением гепарина, статистически это изменение было незначимым. До и после лечения с применением гепарина k mono в ишемизированной области значимо увеличился от 0,038 ± 0,004 до 0,053 ± 0,007 (Р < 0.05), в то время как, в неишемизированной области этот показатель не изменился (0,061±0,010 против 0,060 ± 0,010) (Рис. 2).

Рисунок 2. Изменения показателя k mono в ишемизированной и неишемизированной области. Белый столбец – типичная УНКП, черный - с применением гепарина.

ДИСКУССИЯ

Это первое исследование, направленное на изучение эффективности и безопасности УНКП в сочетании гепарином для больных со стабильной стенокардией. Основной результат нашего исследования – то, что комбинация терапии УНКП и гепарина улучшает переносимость физических нагрузок и метаболизм кислорода в ишемизированном миокарде более эффективно, чем УНКП в отдельности.

В развитии коллатералей у человека артериогенез более важен, чем ангиогенез. Созревание предсуществующих коллатеральных сосудов, по нашему мнению, вызвано повышением напряжения сдвига в коллатеральном участке в результате повышения коллатерального кровяного давления. УНКП провоцирует диастолическое усиление внутриаортального давления, и, таким образом, увеличивая как коллатеральное кровообращение, так и коронарное  кровообращение. Таким образом, выше упомянутые благоприятные для развития коллатералей гемодинамические условия обеспечиваются УНКП. И на самом деле, лечение УНКП больных стенокардией приводит в увеличению в плазме крови некоторых ангиогенных факторов роста.

Хотелось бы обсудить возможные механизмы, с помощью которых гепарин стимулирует развитие коллатералей. Ранее мы полагали, что действие основного фактора роста фибробластов прегулируется (upregulated) в результате повышения напряжения сдвига в области предсуществующих коллатеральных сосудов и может быть усилено гепарином. Недавно еще один ангиогенный фактор роста, гепатоцитарный фактор роста, был детально изучен в отношении ангиогенеза. В результате выяснилось, что внутривенное введение гепарина приводит в существенному увеличению содержания циркулирующего в плазме крови гепатоцитарного фактора роста. Это может привести к ангиогенезу в ишемизированной ткани, где гепатоцитарный фактор роста действует меньше, а экспрессия специфического рецептора этого фактора роста, c-Met, повышена. Таким образом, в будущих исследованиях гарантированы определение  содержания в плазме крови гепатоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов.

У исследования есть несколько недостатков. Во-первых, хотя и говорилось об улучшении переносимости физической нагрузки только в результате УНКП, максимальное двойное произведение достигало максимального значения на пике нагрузки в группе пациентов типичного лечения УНКП. Частично разница может быть из-за различий в профиле пациентов и использовании лекарств. Во-вторых, для того, чтобы подтвердить важность предварительного лечения гепарином для УНКП лечения, нам надо было изучить региональный миокардиальный метаболизм кислорода в группе типичного лечения и сравнить результаты в обеих группах. Однако, первичной целью нашего исследования было изучение влияния УНКП в комбинации с внутривенной инъекцией гепарина на метаболизм кислорода в ишемизированном миокарде, мы не выполняли (11С) ацетатный PET тест в группе типичного лечения. В будущих исследованиях мы обязательно учтем этот недостаток. И, наконец, количество пациентов в обеих группах было относительно малым, также не было включено изучение влияния режима назначения гепарина без УНКП. Мы уже отмечали, что один гепарин не вызывает развитие коллатералей у больных стенокардией напряжения. Необходимо рандомизированное исследование с применением плацебо, большого количества участников исследования, чтобы установить эффективность лечения УНКП с гепарином.

Итак, сочетание гепарина и УНКП приводило к улучшению переносимости физических нагрузок и метаболизма кислорода ишемизированного миокарда, предположительно благодаря развитию коллатералей. Этот новый способ лечения может стать терапевтическим средством лечения пациентов с трудноизлечимой стенокардией.

Список литературы

1. Zheng ZS, Li TM, Kambie H, Chen GH, Yu LQ, Cai SR, Zhan CY, Chen YC, Wo SX, Chen GW, Ma H, Chen PJ, Huang BJ, Nose Y (1983) Sequential external counterpulsation (SECP) in China. Trans Am Soc Artif Intern Organs 29:599–603
2. Lawson WE, Hui JCK, Soroff HS, Zheng ZS, Kayden DS, Sasvary D, Atkins H, Cohn PF (1992) Efficacy of enhanced external counterpulsation in the treatment of angina pectoris. Am J Cardiol 70:859–862
3. Arora RR, Chou TM, Jain D, Fleishman B, Crawford L, McKiernan T, Nesto RW (1999) The multicenter study of enhanced external counterpulsation (MUST-EECP): effect of EECP on exerciseinduced myocardial ischemia and anginal episodes. J Am Coll Cardiol 33:1833–1840
4. Arras M, Ito WD, Scholz D, Winkler B, Schaper J, Schaper W (1998) Monocyte activation in angiogenesis and collateral growth in the rabbit hindlimb. J Clin Invest 101:40–50
5. Nakae I, Fujita M, Miwa K, Hasegawa K, Kihara Y, Nohara R, Miyamoto S, Ueda K, Tamaki S, Sasayama S (2000) Agedependent impairment of coronary collateral development in humans. Heart Vessels 15:176–180
6. Urano H, Ikeda H, Ueno T, Matsumoto T, Murohara T, Imaizumi T (2001) Enhanced external counterpulsation improves exercise tolerance, reduces exercise-induced myocardial ischemia and improves left ventricular diastolic filling in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 37:93–99
7. Masuda D, Nohara R, Hirai T, Kataoka K, Chen LG, Hosokawa R, Inubushi M, Tadamura E, Fujita M, Sasayama S (2001) Enhanced external counterpulsation improved myocardial perfusion and coronary flow reserve in patients with chronic stable angina: evaluation by 13N-ammonia positron emission tomography. Eur Heart J 22:1451–1458
8. Sasayama S, Fujita M (1992) Recent insights into coronary collateral circulation. Circulation 85:1197–1204
9. Fujita M (2000) Heparin and angiogenic therapy. Eur Heart J 21:270–274
10. Masuda D, Nohara R, Kataoka K, Hosokawa R, Kanbara N, Fujita M (2001) Enhanced external counterpulsation promotes angiogenesis factors in patients with chronic stable angina (abstract). Circulation 104:suppl II;445
11. Soeki T, Tamura Y, Shinohara H, Tanaka H, Bando K, Fukuda N (2000) Role of circulating vascular endothelial growth factor and hepatocyte growth factor in patients with coronary artery disease. Heart Vessels 15:105–111
12. Iwakura A, Fujita M, Ikemoto M, Hasegawa K, Nohara R, Sasayama S, Miyamoto S, Yamazato A, Tambara K, Komeda M (2000) Myocardial ischemia enhances the expression of acidic fibroblast growth factor in human pericardial fluid. Heart Vessels 15:112–116
13. Hata T, Nohara R, Fujita M, Hosokawa R, Lee L, Kudo T, Tadamura E, Tamaki N, Konishi J, Sasayama S (1996) Noninvasive assessment of myocardial viability by positron emission tomography
14. with 11C acetate in patients with old myocardial infarction: usefulness of low-dose dobutamine infusion. Circulation 94:1834– 1841
15. Matsumori A, Ono K, Okada M, Miyamoto T, Sato Y, Sasayama S (1998) Immediate increase in circulating hepatocyte growth factor/ scatterfactor by heparin. J Mol Cell Cardiol 30:2145–2149
16. Morishita R, Nakamura S, Hayashi S, Taniyama Y, Moriguchi A, Nagano T, Taiji M, Noguchi H, Takeshita S, Matsumoto K, Nakamura T, Higaki J, Ogihara T (1999) Therapeutic angiogenesis
17. induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as “cytokine supplement therapy”. Hypertension 33:1379–1384
18. Ono K, Matsumori A, Shioi T, Fukukawa Y, Sasayama S (1997) Enhanced expression of hepatocyte growth factor/c-Met by myocardial ischemia and reperfusion in a rat model. Circulation 95: 2552–2558
19. Fujita M, Yamanishi K, Hirai T, Ohno A, Miwa K, Sasayama S (1991) Comparative effect of heparin treatment with and without strenuous exercise on treadmill capacity in patients with stable effort angina. Am Heart J 122:453–457