Усиленная наружная контрпульсация увеличивает продолжительность нагрузки и пиковое потребления кислорода у пожилых больных с сердечной недостаточностью: анализ подисследования исследования peech

Charles W. Abbottsmith, MD; Eugene S. Chung, MD; Thomas Varrichione, MBA, RRT; Pual-Andre de Lame, MD; Marc A. Silver, MD; Gary S.Francis, MD; Arthur M. Feldman, MD, PhD.

Резюме

Исследование PEECH (проспективная оценка усиленной наружной контрпульсации при сердечной недостаточности) показало, что терапия усиленной наружной контрпульсацией (УНКП) увеличила продолжительность физических нагрузок и улучшила функциональный статус и качество жизни без влияния на максимальную потребность кислорода. Авторы представляют сведения о подгруппе пожилых пациентов (65 лет и старше), участвующих в исследовании PEECH. Первичными конечными точками были 2: процент больных с 60-секундным увеличением продолжительности физической нагрузки и процент субъектов с увеличением потребления максимального количества кислорода на 1.25 мл/кг/мин. К концу 6-го месяца наблюдения число респондеров на физическую нагрузку было значительно выше в группе УНКП в сравнении с контрольной группой (р=.017). Далее, в противовес всему исследованию PEECH, группа УНКП продемонстрировала значительно более высокий уровень респондеров в потреблении максимального количества кислорода (Р=.017). Авторы заключают, что подгруппа пожилых больных исследования PEECH выявлено положительное влияние УНКП на пациентов с хронической, стабильной, умеренной и среднетяжелой сердечной недостаточность. (CHF. 2006; 12:307-311).

Введение

Последние исследования показывают, что количество пациентов старше 65 лет постоянно растет и, оказалось, что существует связь между старением и частотой появления сердечной недостаточности (СН)1. К тому же, Национальный Реестр Острой Декомпенсированной Сердечной Недостаточности (ADHERE)2 показал, что в государственных клинических центрах, пациенты с СН значительно старше пациентов, участвующих в клинических исследованиях. Следовательно, справедливо оценить СН на подгруппе пожилых пациентов.

Недавно были представлены результаты исследования³ Перспективная Оценка Усиленной Наружной Контрпульсации при Сердечной Недостаточности (PEECH). Комбинация протоколобусловленной фармакологической терапии (ФТ) и усиленной наружной внешней контрпульсации (УНКП) увеличила продолжительность выполнения нагрузки и улучшила функциональный статус по сравнению с одной ФТ у пациентов с клинически стабильной СН; однако, УНКП не увеличила максимального потребления кислорода. Средний возраст пациентов, включенных в PEECH исследование, был 63 года. Поэтому, мы оценили, можно ли наблюдать результаты УНКП всей популяции PEECH, также и у 65-летних и старше пациентов. Этому анализу способствовало и то, что пациенты, участвующие в исследовании PEECH, были проспективно рандомизированы в рамках определенных групп, основанных на этиологии, возрасте, поле и медикаментозной терапии (использование ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента [иАПФ] или блокаторов рецепторов ангиотензина II (бАII) и β-блокаторов). Данный анализ показал влияние УНКП терапии на две копримарные нагрузочные конечные точки у предполагаемого пожилого поколения.

Методы

Дизайн и основные причины исследования PEECH опубликованы⁴ ранее. Подходящие пациенты включены в исследование в 1 британском центре и 28 американских центрах. Критерями включения были: симптомы II или III ФК ХСН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, вследствии ишемической или неишемической (идиопатической) кардиомиопатии, фракция выброса левого желудочка ≤35%, и подмандатный протокол ФТ, состоящий из иАПФ или БА II и β-блокаторов, за исключением случаев их непереносимости. По решению исследователей использовали дигоксин, мочегонные средства и другие препараты для лечения ХСН. Пациенты должны были быть в состоянии выполнить, по меньшей мере, 3 минуты стандартного теста на беговой дорожке (модифицированный протокол Нотона) и критерием прекращения которого не должна быть стенокардия или перемежающая хромота. Пациенты были рандомизированы в отношении 1:1 на лечение УНКП в дополнении к ФТ или только ФТ. Пациентам группы УНКП назначено 35 1-часовых сеансов в течение 7-8 недель, согласно протоколу применяемое давление в манжетах достигало 300 мм рт. ст. в течение 5 мин после начала сеанса. За пациентами обеих групп наблюдали на первой недели, третьем и шестом месяцах после лечения. Подгруппы, определенные протоколом исследования, включали в себя возраст, пол, этиологию и ФК по NYHA ХСН в начале исследования.

Двумя первичными конечными точками были процент больных с по крайней мере 60-секундное увеличение продолжительности пробы с физической нагрузкой через 6 мес по сравнению с исходом и процент больных с по крайней мере увеличением на 1.25 мл/кг/мин потребления максимального количества кислорода (Vo2) через 6 месяцев в сравнении с исходом. Максимальное количество Vo2, было определено, как потребление кислорода, наблюдаемое во время физической нагрузки на максимуме стандартного тредмил теста. Вторичные конечные точки включали в себя изменение продолжительности нагрузки, максимальное количество Vo2, ФК по NYHA, качество жизни, а также клинические сердечно-сосудистые исходы (смерть, острый инфаркт миокарда, усиление сердечной недостаточности, которое требует вмешательства или госпитализации) во время лечения и последующего шестимесячного периода наблюдений. Порядок и последовательность курса лечения были неизвестны в лаборатории функциональных методов обследования, которая, предоставляла результаты данных теста с физической нагрузкой. Исследователи были информированы о том необходимости повторных тестов, для получения полноценных данных. Оценка ФК NYHA выполнена исследователями вслепую в каждом участвующем центре. Качество жизни оценивали Миннесотским опросником качества жизни больных с ХСН (MLHFQ). И наконец, независимый комитет клинических конечных точек классифицировал неблагоприятные случаи.

Статистические методы, применяемые для анализа этой подгруппы, были такими же, как и те, которые применяли повсеместно в исследовании, единственным добавлением было выполнение сравнения между подгруппами. Первичный анализ был intent –to-treat c последующим обсервационным наблюдением, и затем результаты были верифицированы при вторичном анализе обсервационных данных. Первичные параметры проанализированы с помощью логистической регрессии с главным эффектом - вид лечения. Исходные значения параметров и их размеров представлены как коварианты. Другие переменные анализировались с помощью Кохран-МантелХэнзель теста. Непрерывные переменные были проанализированы с помощью дисперсионного анализа, с лечением, как основного действия и с исследователем, как коэффициентом объединения. Исследование не соответствовало проспективному ни для одной из подгрупп, хотя это и было запланировано.

Исследование было одобрено Международным Советом Обзора каждого участвующего центра, и было проведено согласно Хельсинской Декларации. После письменного разрешения все пациенты стали членами исследования.

Таблица 1. Характеристика обследованной популяции и подгруппы пациентов в возрасте 65 лет и старше в начале исследования

Результаты

Исследование популяции.

Исследование популяции PEECH описано ранее. Исходные характеристики обследованной популяции и подгруппы пациентов 65 лет и старше представлены в таблице. Между группами не выявлено различий в исходных характеристиках. Характеристики подгруппы больных 65 лет и старше подобны общей популяции, за исключением большего возраста (72 против 63 лет) и более высокой частоты ишемической этиологии (83% против 69%) ХСН. Использование определенных протоколом сердечнососудистых препаратов было высоким (иАПФ или БАII - 92.9%; β-блокаторы - 81.2%), что согласуется в целом с исследованием PEECH (иАПФ или БАII - 95.5%; β-блокаторы -85.4%), не выявлено различий в терапии групп по применению иАПФ или БАII (данные файла, Международная корпорация Анабэйз (Anabase)). Средняя ежедневная доза иАПФ была 10 мг (эквивалент эналаприл), а БАII – 50 мг (эквивалент лозартан) и у вошедшей в исследование популяции и подгрупп. β-блокаторы – использовали в сравнительно низкой дозе для 65 летних и более старых, чем для вошедшей в исследование популяции (средняя ежедневная доза, 25 мг против 50 мг [эквивалент карведилол], соответственно).

Продолжительность нагрузки. Влияние УНКП на продолжительность нагрузки было оценено сначала определением количества больных – “респондеров” с 60 –секундным или более увеличением продолжительности нагрузки по отношению к исходу. Кроме того, сравнили изменение в продолжительности нагрузки относительно исхода при последующем наблюдении. Процент больных респондеров среди больных 65 лет и старше оказался значительно выше в группе УНКП по сравнению с группой ФТ во время последующего наблюдения через 6 месяцев (Р=.008) (рис.1). В группе УНКП изменения в продолжительности нагрузки оказались выше по сравнению с ФТ за весь последующий период. Межгрупповые изменения усиливались со временем, так как продолжительность нагрузок возрастала во всех временных моментах в группе УНКП, в то время как она постепенно снижалась в контрольной группе (Рис.2).

Рис 1. Процент пациентов 65 лет и старше, у которых увеличилось продолжительность нагрузок, по крайней мере, на 60 секунд, и процент пациентов, которые увеличили на 1.25 мл/кг/мин потребление О2 за 6 месяцев наблюдения, проводимого после курса лечения (первичные конечные точки). УНКП - усиленная наружная контрпульсация; контрольный, подмандатный протокол фармакологической терапии; и VO2, потребляемый объем кислорода.

Рис 2. Среднее изменение продолжительности нагрузки у пациентов 65 лет и старше на 1-й неделе, 3-м месяце и 6-м месяце после окончания лечения в сравнении с исходом. EECP - усиленная наружная контрпульсация; контрольный, подмандатный протокол фармакологической терапии

Максимальное количество VO2.

В отличие от всей популяции исследования PEECH, среди пожилых больных, рандомизированных в группу УНКП, было больше респондеров при 6-месячном наблюдении (р=.017) (рис.1). У пожилых больных, прошедших курс лечения УНКП, изменения на 3-м и 6-м месяцах в сравнении с исходными параметрами были значимыми в сравнении с теми, кто прошел курс только ФТ (р=.086, р=.020 и р<.001 на 1–й неделе, 3-м и 6-м месяцах, соответственно) (Рис.3).

Рисунок 3. Среднее изменение максимального потребления кислорода у пациентов 65 лет или старше на 1-й неделе, 3-м месяце и 6-м месяце после лечения в сравнении с исходными параметрами. EECP - усиленная наружная контрпульсация; контрольный, протоколобусловленная фармакотерапия.

ФК ХСН по NYHA.

Среди пожилых и больных старческого возраста было больше больных с уменьшением ФК NYHA в ответ на УНКП (35.1%, 40.5% и 37.8%) в сравнении с подгруппой ФТ (9.8%, 9.1% и 15.9%) на 1-й неделе, 3-м месяце и 6-м месяце, соответственно. Различия были достоверными на 1-й неделе и 3-м месяце наблюдения, в отличии от значения на 6-м месяце наблюдения (р=0.0042, р=0.046 и NS, соответственно).

Качество жизни: MLHFQ. Изменений в количестве баллов MLHFQ между группами не выявлено, у больных в возрасте 65 лет или старше.

Безопасность. Профиль безопасности УНКП в подгруппе пожилых больных соответствует всей популяции исследования. В частности, незначительные побочные явления наблюдались чаще в группе УНКП. Данное различие напрямую связано с нежелательными явлениями на коже и скелетной мускулатуры, которые, как известно, встречаются при УНКП терапии. Частота серьезных неблагоприятных явлений имела тенденцию к меньшей встречаемости в группе УНКП по сравнению с ФТ (12 или 29.3% против 16 или 36.4%, соответственно) не взирая на приписанную обусловленность. Было сообщено об одном серьезном побочном явлении, определенно связанным с УНКП: усугубление ХСН у 72-летнего мужчины с ишемической ХСН. Клинические неблагоприятные события, установленные комитетом клинических случаев PEECH, происходили с одинаковой частотой в обеих группах исследования.

Дискуссия

Результаты данного анализа показали, что добавление УНКП к подмандатному протоколу фармакологической терапии (ФТ) вызывало значительные изменения как в продолжительности переносимости нагрузок, так и в максимальном потреблении кислорода на 6-м месяце наблюдения у больных 65 лет или старше. В отличие от всей популяции исследования, количество респондеров по динамике переносимости физических нагрузок значимо различалось, чего не выявлено в максимальном количестве потребления кислорода.

Тенденция к изменению в сравнении с исходным уровнем, как в продолжительности физических нагрузок, так и в потреблении максимального количества кислорода у пациентов 65 лет или старше, выявлена на 1-й неделе, а через 3 и 6 месяцев изменения стали значимыми. Во всей группе исследования, значимое изменение в продолжительности физических нагрузок выявлено на всех точках наблюдения, в то время как изменение в потреблении максимального количества кислорода носило характер тенденции на 1-й недели, без каких-либо достоверных изменений через 3 и 6 месяцев.

Улучшение в ФК ХСН по NYHA у пациентов 65 лет или старше соответствовали данным по всей группе больных исследования( т.е. значимое различие обусловленное УНКП, наблюдалось на точках наблюдения). Улучшение в качестве жизни, согласно опроснику MLHFQ, были значимым на 1-й неделе и на 3-м месяце у всей популяции, но не были значимым у пациентов 65 лет или старше. В заключение, не выявлено межгрупповых различий в возникновении серьезных побочных эффектов, профиль безопасности УНКП был одинаков при сравнении этой подгруппы и всей популяции больных, вошедшей в исследование PEECH.

Таким образом, в отличие от всей группы больных исследования, большее количество пациентов в группе УНКП увеличили максимальное потребление VO2, в сравнении с контролем. Более того, УНКП улучшала переносимость физических нагрузок через 6 месяцев, и сохраняла уровень максимального потребления кислорода по сравнению с продолжающимся ухудшением, которое наблюдалось в контрольных группах. Эти данные навели на мысль о полезных дополнительных действиях УНКП у пожилых людей. Потенциальными механизмами различия во влиянии УНКП может быть то, что у пожилых людей исходно более низкий уровень толерантности к физическим нагрузкам (как в продолжительности ходьбы, так и в максимуме VO2), таким образом, легче продемонстрировать пользу вмешательства. Далее, лечение УНКП, было более эффективным в группе больных УНКП старших возрастных групп, среди которых ИБС встречалась чаще. Ранее выполненные исследования, включая недавно опубликованные, продемонстрировали как кардиальные, так и периферические механизмы, посредством которых пациенты с ИБС могут достигать улучшения как функционального, так и симптоматического с помощью УНКП.

Предыдущие исследования описывали влияние УНКП на пациентов с ИБС и дисфункцией левого желудочка так же, как и больных старших возрастных групп, перенесших УНКП для лечения стенокардии. Соран и др. продемонстрировали, что у пациентов с дисфункцией левого желудочка, входящих в Международный реестр пациентов УНКП (МРП УНКП), УНКП приводило к значимому уменьшению ФК стенокардии и потребности в нитроглицерине, а так же улучшению качества жизни. В течение 2-летнего наблюдения отмечено, что у 70% больных основные неблагоприятные кардиологические осложнения не наблюдались, а у 80% не было симптомов застойной СН. Линемайер и его коллеги сопоставили результаты, полученные в группе 80-летних пациентов, включенных в Реестр, с результатами группы больных меньшего возраста, и обнаружили, что у 76% пациентов старшего возраста уменьшился ФК стенокардии, приступы стенокардии уменьшились в среднем с 8 до 2 раз в неделю, и значительно улучшились показатели качества жизни больных. Больные старшего возраста чаще завершали полностью курс УНКП терапии в отличие от больных младших возрастных групп (76% против 84%), но у тех, кто завершил полный курс терапии, благоприятное действие сохранялось на протяжении 6 месяцев в 81% случаев, кроме того, количество госпитализаций было снижено у пациентов старшего возраста.

Изменению переносимости физических нагрузок у пожилых больных хронической СН посвящены несколько сообщений. В частности, у больных получающих современную медикаментозную терапию, рекомендованную в руководствах. Галлестад и др. представили данные о влиянии метопролола пролонгированного действия на толерантность к физической нагрузке в субисследовании MERIT-HF. Длительная терапия пациентов со II-III ФК СН и фракцией выброса ЛЖ ≤40% приводила к значимому снижению частоты сердечных сокращений на максимуме нагрузки через 3 и 12 месяцев после начала терапии в сравнение с плацебо. Максимальное потребление VO2 снижалось незначительно через 3 месяца, а через 1 год оставалось без изменений в сравнении с исходом и группой плацебо. О’Нейл и др. оценили влияние каптоприла, как дополнительного средства к диуретикам и дигоксину у пожилых больных с СН и продемонстрировали тенденцию, но без значимых различий в толерантности к физической нагрузке, без изменений потребности в кислороде, вентиляции лёгких. В одном из последних исследований периндоприл, улучшал результаты теста 6-минутной ходьбы по сравнению с плацебо у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка в рандомизированном исследовании пожилых пациентов с СН I-IV класса по NYHA. Однако, в то же время, выявлено небольшое улучшение качества жизни больных, согласно результатам анкетирования (укороченный формат из 36 пунктов, MLHFQ). В активной и контрольной группах после 10-недельного лечения значимого результата достигнуто не было.

Результаты анализа данной подгруппы больных соответствуют результатам всего исследования PEECH. Оба анализа показывают, что УНКП в дополнение к оптимальной ФТ способствует улучшению функциональному состоянию в сравнение с применением только ФТ у пациентов с хронической систолической СН; однако, поскольку это субанализ, его следует трактовать с осторожностью. Эти данные следует применять для дальнейшего понимания совокупности результатов PEECH, так же как и для того, чтобы идентифицировать потенциальные подгруппы больных, в которых будущие исследования подтвердили бы эти результаты.

В заключении, данный анализ пожилой подгруппы пациентов исследования PEECH подтверждает полезное влияние УНКП на пациентов с хронической стабильной умеренной и среднетяжелой СН. Более того, УНКП терапия у больных старшей возрастной группы безопасна и хорошо переносится, как и у всех больных исследования PEECH. Результаты анализа этой подгруппы в соответствии с предыдущим опытом показывают, что дополнительное использование УНКП при хронической, стабильной систолической СН обеспечивает функциональную пользу пожилым пациентам. Дополнительные исследования этого целевой группы больных определят оптимальное предназначение УНКП.

Список литературы:

1. Heart disease and stroke statistics – 2006 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2006; 113: e85-e151.
2. Adams KF Jr, Fonarow GC, Emerman CL, et al.: Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J. 2005; 149: 209-216.
3. Feldman AM, Silver MA, Francis GS, et al. Enhanced external counterpulsation improves exercise tolerance in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 1198-1205.
4. Feldman A, Silver M, Francis G, et al. Treating heart failure with enhanced external counterpulsation (EECP): design of the Prospective Evaluation of EECP in Heart Failure (PEECH) trial. J Card Fail. 2005; 11: 240-245.
5. Rector TS, Cohn JN. Assessment of patient outcome with the Minnesota Living with Heart Failure questionnaire: reliability and validity during a randomized, double-blind, placebocontrolled trial of pimobendan. Pimobendan Multicenter Research Group. Am Heart J. 1992; 124: 1017-1025.
6. Silver MA. Mechanisms and evidence for the role of enhanced external counterpulsation in heart failure management. Curr Heart Fail Rep. 2006; 3:25-32.
7. Bonetti PO, Barsness GW, Keelan PC, et al. Enhanced external counterpulsation improves endothelial function in patients with symptomatic coronary artery desease. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1761-1768.
8. Wu G, Du Z, Hu C, et al. Angiogenic effects of long-term enhanced external counterpulsation in a dog model of myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006; 290: H248-H254.
9. Soran O, Kennard E, Kfoury A, et al. Two-year clinical outcomes after enhanced external counterpulsation (EECP) therapy in patients with refractory angina pectoris and left ventricular dysfunction (report from the International EECP Patient Registry). Am J Cardiol. 2006; 97: 17-20.
10. Linnemeier G, Michaels AD, Soran O, et al. Enhanced external counterpulsation in the management of angina in the elderly. Am J Geriatr Cardiol. 2003; 12: 90-94.
11. Gullestad L, Manhenke C, Aarsland T, et al. Effect of metoprolol CR/XL on exercise tolerance in chronic heart failure – a substudy to the MERIT-HF trial. Eur J Heart Fail. 2001; 3: 463-458.
12. O'Neill CJ, Charlett A, Dobbs RJ, et al. Effect of captoril on functional, physiological and biochemical outcome criteria in aged heart failure patients. Br J Clin Pharmacol. 1992; 33: 167-178.