Влияние усиленной наружной контрпульсации на временные и частотные показатели вариабельности ритма сердца*

Эндрю Д. Майклз, доктор медицинских наук, магистр прикладных наук (а)**, Брэдли Э. Барт, док-
тор медицинских наук(b), Томас Пинто, доктор медицинских наук(c), Джеймс Лафферти, доктор
медицинских наук(d), Гордон Фанг, доктор медицинских наук, магистр в области общественного
здравоохранения(e), Элизабет Д. Кеннард, доктор наук (f)

a - Отделение Кардиологии, Университет Юты, Солт-Лэйк-Сити, штат Юта, США
b - Медицинский центр Округа Хеннепин, Минеаполис, штат Минессота, США
c - Центр усиленной наружной контрпульсации, Питтсбург, штат Филадельфия,США
d - Больница Университета Стейтен Айленд, Стейтен Айлэнд, Нью-Йорк, США
e - Университет Калифорнии при Медицинском Центре Сан-Франциско,
Сан-Франциско, Калифорния, США
f - Отделение Эпидемиологии, Университет Питтсбурга, Питтсбург,
штат Филадельфия, США
Получена 31 января 2007 г., принята 24 апреля 2007 г.

* Данное исследование было спонсировано корпорацией Вазомедикал, Вестбери, штат Нью-Йорк.
** В соавторстве. Тел.:+1 801 581 2572; факс.+1 801 581 7735. Электронный адрес:
andrew.michaelis@hsc.utah.edu

Резюме

Предпосылки и цель: Мы предположили, что улучшение симптомов от проведения усиленной наружной контрпульсации (УНКП) связано с улучшением вариабельности сердечного ритма.

Методы: В это проспективное многоцентровое исследование включили 27 пациентов со стенокардией, которые прошли 48-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ исходно, сразу же после 35 часов УНКП, и через 1 месяц. Первичные конечные точки включали в себя изменения временных и частотных параметров вариабельности сердечного ритма.

Результаты: Двадцать четыре пациента прошли полный курс УНКП терапии и 3 амбулаторных мониторирования ЭКГ. Сразу после УНКП значимых изменений временных параметров вариабельности сердечного ритма выявлено не было. У пациентов моложе 65 лет, а также с сердечной недостаточностью, после УНКП было выявлено улучшение в динамике стандартного отклонения интервалов RR нормальных синусовых комплексов (р=.02). Хотя частотные показатели вариабельности ритма сердца не изменились в целом в группе, у пациентов с сахарным диабетом, было выявлено уменьшение дневной мощности низкочастотного диапазона (р=.016).

Выводы: После проведения УКНП не выявлено значимых изменений временных и частотных показателях вариабельности ритма сердца. У больных сахарным диабетом было выявлено уменьшение низкочастотной составляющей спектра частот, что ассоциировано со снижением
смертности.

© 2007 г. Опубликовано корпорацией “Эльзевир”.

Введение

По подсчетам около 13 миллионов американцев страдают от коронарной болезнью сердца, которые вызывают больше случаев летальных исходов и инвалидности, а также являются причиной большего числа экономических потерь, чем любая другая группа болезней. Хотя больше чем 6,4 млн пациентов со стенокардией может быть оказана медикаментозная помощь, существуют также и те, кому требуется инвазивная реваскуляризация с чрескожным коронарным вмешательством и/или операция аортокоронарного шунтирования. Несмотря на значительные достижения в развитии медикаментозной и реваскуляризирующей стратегии лечения, многие пациенты до сих пор страдают ослабляющей хронической стенокардией.

УНКП – это технология неинвазивной контрпульсации, которая, как было показано, уменьшает количество приступов стенокардии, продлевает время до развития стрессиндуцированной ишемии, и улучшает качество жизни больных с симптоматической стабильной стенокардией. В 1995 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами разрешило использовать терапию УНКП в случаях стабильной и нестабильной стенокардии, при остром инфаркте миокарда и кардиогенном шоке, а в 2002 г. – в случаях застойной сердечной недостаточности. Центр государственного медицинского обслуживания и медицинских услуг одобрил применение УНКП в случаях с больными стенокардией, которым не помогала медикаментозная терапия, но которые по каким-либо причинам не были готовы к проведению чрескожной и/или хирургической коронарной реваскуляризации.

Физиологический механизм получения положительных результатов от проведения УНКП остается неясным. Обсуждаются такие механизмы, как стимуляция развития коллатерального коронарного кровотока, ангиогенез, эффект тренировки, а также улучшение функции эндотелия, однако эти механизмы полностью не доказаны. Мы предположили, что лечение с увеличением диастолического артериального давления может модулировать каротидные барорецепторы, в результате чего улучшить баланс автономного коронарного тонуса. Если симпатический тонус вегетативной нервной системы будет снижен, в результате коронарная вазодилатация может вызвать увеличение коронарного кровотока и увеличение коллатерального коронарного кровотока. Вариабельность сердечных ритма (ВРС) тщательно изучалась как неинвазивный маркер автономного тонуса, и было доказано, что ВРС обеспечивает прогностические данные для пациентов, перенесших инфаркт миокарда и пациентов с сердечной недостаточностью. Другие кардиологические вмешательства, такие как β-блокаторы и бивентрикулярная стимуляция, улучшали автономный тонус у пациентов с ИБС. Мы хотели проверить гипотезу о том, что УНКП может улучшить автономную регуляцию. Мы провели проспективное, многоцентровое исследование, включающее серийное амбулаторное мониторирование ЭКГ больных до и после лечения УНКП для выявления изменений временных и частотных показателях ВРС.

Методы

Пациенты исследования

В этом проспективном, многоцентровом исследовании приняли участие взрослые субъекты, проходившие терапию УНКП по поводу рефрактерной стенокардии. Пациенты включались в 4 центрах УНКП, находящихся в США. Все пациенты страдали хронической стабильной стенокардией вследствие ИБС, выявленной при коронарной ангиографии или неинвазивными эхокардиографическимим или сцинтиграфическимим нагрузочными тестами. Критериями исключения были: дисфункция синусового узла вследствие синдрома слабости синусного узла, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, брадикардия с необходимостью электрокардиостимуляции, пересадка сердца, коронарная реваскуляризация в последние 6 месяцев или терапия УНКП в прошлом. Пациенты с противопоказаниями к УНКП в исследование не включались, а именно, пациенты с декомпенсированной сердечной недостаточностью, тяжелой или умеренной аортальной недостаточностью, инфарктом миокарда в последние 2 недели, частой желудочковой эктопией (>10 ранних желудочковых комплексов в минуту), симптоматической болезнью периферических сосудов, не поддающейся контролю артериальной гипертензией (>180/110 мм. рт. ст.), геморрагическим диатезом, а также беременные.

Дизайн исследования

В период проведения исследования было нежелательно изменять фармакотерапию. Хотя классы принимаемых лекарств были зафиксированы, их дозы были не известны. За неделю до начала терапии УНКП испытуемые проходили 48-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ с регистрацией на кассетный рекордер Royinn 151 (Биомедициниские Системы, Сент Луис, Миссури). После этого пациенты проходили 35-часовой курс терапии УНКП в виде ежедневных часовых процедур, 5 дней в неделю, в течение 7 недель. Сразу же после прохождения терапии УНКП, а также по прошествии 1 месяца, повторяли 48-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ. Протокол исследования был одобрен наблюдательным советом института в каждом из 4 центров исследования, а все участники письменно подтвердили свое информированное согласие.

Анализ данных холтеровского мониторирования ЭКГ

Количественный анализ проводился лаборантом, не имеющим доступа к клиническим данным или хронометражу рекордера, с использованием сканирующего устройства DelMar модели 563 при частоте отсчетов 128 Гц с аналоговой ленты (Биомедицинские системы). Интерполирующая функция сверяла каждый интервал в анализе потока интервалов RR со следующим для того, чтобы определить наличие условий для интерполяции интервалов RR. Эти условия могут возникать из-за устранения экстрасистол или артефактов. Экстрасистолы и области артефакта были интерполированы после достижения предела  нтерполяционного коэффициента более чем 1.8 раз по сравнению с предыдущим интервалом. Для временного анализа были определены стандартное отклонение нормальных RR интервалов (SDNN, миллисекунды), стандартное отклонение средних значений нормальных интервалов RR 5-минутных сегментов (миллисекунды), и квадратный корень среднего квадратического отклонения между соседними интервалами RR (миллисекунды). Дневной (с 7 утра до 10 вечера) и ночной (с 10 вечера до 7 утра) частотный анализ были проведен с вычислением среднего значения мощности (квадратные миллисекунды) в низко-(0.04-0.15 Гц) и высокочастотных (0.15-0.40 Гц) диапазонах. Частотные переменные были зарегистрированы с пятиминутными интервалами с выводом среднего почасового значения. Нормализованная низкочастотная мощность была определена по формуле (низкая х 100)/(низкая+высокая).

Статистический анализ

В статистический анализ включили только тех пациентов, которые полностью завершили курс терапии УНКП и прошли 3 холтеровских мониторирования ЭКГ. Данные представлены в виде процентов для качественных переменных или как средние значения и стандартные отклонения для количественных переменных. Анализ повторных измерений был использован для оценки значимости изменений данных холтеровского мониторирования в динамике по времени: от исходных данных, после УНКП и через 1 месяц. Для ассиметричных данных повторяющихся показателей применялась статистика Фридмана. Анализ с помощью парных критериев использовался для сравнения исходных данных с данными, полученными после проведения терапии УНКП, а также исходных данных с данными, полученными через 1 месяц. При анализе результатов данного пилотного исследования не использовалась процедура статистического множественного сравнения. Множественная линейная регрессия использовалась для определения предикторов SDNN. Объем выборки был вычислен с использованием следующих переменных: 22 участника имели 90% мощности для выявления 20% изменения среднего временного параметра BРС от исходных данных к данным, полученным после УНКП терапии с двусторонним значением α 0.5. Двусторонние значения P менее .05 определялись как значимые.

Результаты

Исходные характеристики

Из 27 пациентов, включенных в исследование, 24 прошли полный курс терапии УНКП и 3-кратное Холтеровское мониторирование, сформировав группу для анализа. Исходные клиникодемографические характеристики представлены в таблице 1 и являются типичными для пациентов, в настоящее время проходящих терапию УНКП для лечения хронической стенокардии. Девять пациентов (38%) были старше 65 лет. Две трети пациентов страдали стенокардией III ФК, в то время как одна 1/3 – стенокардией IV ФК. Десять пациентов имели сахарный диабет, 6 страдали сердечной недостаточностью. Только у одного пациента было сочетание сердечной недостаточности и сахарного диабета. Ни один из пациентов не считался подходящим кандидатом для проведения хирургической реваскуляризации. Принимаемые лекарства включали β-блокаторы (88%), ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (65%), блокаторы ангиотензинных рецепторов (52%), блокаторы кальциевых каналов (52%), и гиполидемические средства (96%).

Таблица 1. Исходные клинико-демографические характеристики (кол-во = 24).

Клиническая реакция на УНКП

Средняя продолжительность прохождения лечения - 37+5 часов УНКП. Во время курса УНКП, а также через 1 месяц, не было выявлено никаких нежелательных явлений. После проведения терапии у 5 пациентов не было стенокардии, у 16 (67%) была стенокардия I - II ФК, у 2-х –стенокардия III ФК, и у 1-го – IV ФК. После прохождения терапии количество приступов стенокардии в неделю снизилось на 9.1+7.9 (р.<001). У 22 пациентов (91%) ФК стенокардии снизился на 1 и более. После терапии не было изменений в фармакотерапии. Во время исследования снизилась частота приема β-блокаторов с 90% до 86%, нитратов пролонгированного действия – с 90 до 79%, увеличился прием ингибиторов ангиотензин-I-конвертирующего фермента с 70 до 77%, гиполипидемических средств – с 90% до 100% (все показатели P= не значимы).

Стандартные результаты холтеровского мониторирования

Для каждой из трех 48-часовых записей, как минимум 47 часов были включены в так называемый безартефактный анализ данных. Средняя, минимальная и максимальная ЧСС не изменялись в течение 3-х исследований. Среднее количество наджелудочковых экстрасистол и эпизодов наджелудочкой тахикардии не изменилось. Не было различий в частоте ЖЭС: медиана 0.48 (межквартильный разброс, 0.10-1.5) при первом исследовании, медиана 0.48 (межквартильный разброс, 0.03-3.2) после УНКП, и медиана 0.53 (межквартильный разброс, 0.08-4.4) через 1 месяц (р=.73). Не выявлено динамики в частоте возникновения желудочковых куплетов или желудочковой тахикардии между 3 исследованиями Также не было приступов атриовентрикулярной блокады второй или третьей степени.

Таблица 2. Временные показатели ВРС с использованием SDNN (миллисекунды).

У одного пациента зарегистрированы приступы депрессии ST-cегмента в каждом из 3-х исследований без значительного изменения длительности или тяжести приступов снижения ST-
сегмента после терапии.

Временные параметры ВРС

В целом SDNN составляло 101+27 исходно, 106+33 сразу после терапии УНКП и 102+31 через 1 месяц ( Р=.53; Таблица 2, рис. 1). Равно как и не было изменений в средних интервалах RR 5-минутных сегментов (90+26 – исходно, 91+35 после терапии, 93+33 после 1 месяца; Р=.62) или среднем квадратическом отклонении интервалов RR (21+7 исходно, 24+4 после УНКП, 21+6 после 1 месяца, Р=.81).

Исходное SDNN было ниже у пациентов c сердечной недостаточностью и сахарным диабетом (Таблица 2). В подгруппе пациентов с сердечной недостаточностью сразу же после прохождения терапии было зафиксировано улучшение SDNN (101+26), по сравнению с исходными (81+27; Р=.02). Однако, через 1 месяц показатели вернулись к исходным. Подобный эффект наблюдался в случае с пациентами моложе 65 лет. Основываясь на исходных данных или данных, полученных после терапии, не было зафиксировано никаких изменений в SDNN ни до ни после терапии УНКП. Множественный регрессионный анализ показал, что диабет и сердечная недостаточность являются статистически значимыми независимыми маркерами сниженного SDNN всех точках исследования.

Рис. 1 Временные показатели SDNN (СОНН) (миллисекунды): исходные данные, данные после терапии УНКП и через 1 месяц.

Частотные характеристики ВРС

Во всей группе после терапии УНКП наблюдалось умеренное нестатистическое повышение нормализованной дневной мощности в низкочастотном диапазоне, и это повышение в большинстве случаев сохранялось на протяжении 1 месяца. Подобный паттерн наблюдался в нормализованном отношении низких к высоким частотам (Таблица 3, Рис. 2А). Значимых изменений в ночных нормализованных параметрах ВРС выявлено не было.

У пациентов, страдающих диабетом, в каждом из 3 исследований наблюдали сниженную нормализованную дневную мощность низкочастотного диапазона, по сравнению с теми, кто диабетом не страдал (Р<.05, Таблица 3). В случае с больными диабетом наблюдалось значительное увеличение дневной нормализованной мощности в низкочастотном диапазоне (Р=.016) и соотношения низких и высоких частот (Р=.53) в сравнении исходными данными и данными, полученными после терапии УНКП (Рис. 2В). У пациентов с сердечной недостаточностью не было выявлено значительных изменений в частотных параметрах ВРС (Рис. 2С).

Обсуждение

В данном исследовании УНКП ассоциировалось с уменьшением частоты и тяжести стенокардии. Несмотря на то, что в целом не выявлено влияния на автономный тонус согласно временному анализу, у пациентов моложе 65 лет и пациентов с сердечной недостаточностью выявлено значимое увеличение ВРС сразу после терапии УНКП. У пациентов, страдающих диабетом, было выявлено значительное увеличение низкочастотной составляющей мощности спектра частот ВРС сразу после терапии УНКП, в то время как в частотных параметрах ВРС у пациентов с сердечной недостаточностью изменений не наблюдалось. Отсутствие значимых общих изменений временных и частотных параметров ВРС дает возможность предположить, что улучшение автономный тонус не играет существенной роли в уменьшении симптомов после терапии УНКП. Возможно, что у подгруппы пациентов, например, больных диабетом или сердечной недостаточностью, после прохождения терапии УНКП улучшилась ВРС.

ВРС является неинвазивным маркером симпатического тонуса и вагусной модуляции RR интервалов. Увеличение симпатической стимуляции отражает снижение ВРС и связана с неблагоприятным прогнозом и увеличением неблагоприятных исходов у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями и популяции в целом.

Таблица 3 Нормализованные временные параметры ВРС для всей группы (n =24), группы сахарного диабета (n=10), и группы сердечной недостаточности (n=6)

НЧ- низкая частота, ВЧ-высокая частота
*Р=.016 (дневная низкая частота от исходных данных к данным, полученным после терапии УНКП) и Р=.053(от исходных данных к данным, полученным по прошествии 1 месяца)
** Р<.05 тестирование страдающих диабетом в сравнении с не страдающими диабетом
*** Р=.051(дневная НЧ/ВЧ от исходных данных к данным, полученным после терапии УНКП) и Р=.19(от исходных данных к данным, полученным по прошествии 1 месяца)

Различные виды вмешательства, используемые в терапии сердечно-сосудистых заболеваний, например, β -блокаторы, бивентрикулярная стимуляция, дигоксин и физические нагрузки¹⁸, увеличивают ВРС. Спорным остается вопрос о влиянии на ВРС ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента. УНКП вызывает значительное увеличение центрального диастолического артериального давления и снижение центрального систолического артериального давления. Данные изменения могут быть связаны с изменениями автономного тонуса. Мы предположили, что УНКП терапия может улучшить автономную модуляцию, и привести к увеличению временных параметров ВРС. Наши данные не подтверждают данную гипотезу. Однако мы действительно зарегистрировали увеличение дневной нормализованной мощности в низкочастотном диапазоне и снижение нормализованной мощности в высокочастотном диапазоне ВРС у пациентов с диабетом. Исследования показали, что низкочастотная составляющая ВРС, прежде всего, отражает симпатическую модуляцию, в то время как высокочастотная ИЧС отражает парасимпатическую модуляцию. Последнее исследование показало, что сниженные уровни дневной нормализованной высокочастотной составляющей спектра ВРС связаны со снижением смертности среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Наблюдаемое снижение в нормализованных высокочастотных параметрах ВРС после УНКП терапии может быть связано с лучшими исходами у этих пациентов. Эти наблюдения основаны на группе пациентов, у которых ВРС сохранилась на уровне исходных и не должны обобщаться со случаями с чрезмерно сниженной ВРС.

Существует несколько причин, которые ограничивали возможность обнаружения изменений временных параметров ВРС. В первую очередь, 88% пациентов были прописаны β-блокаторы. Этот высокий уровень применения β -блокаторов мог снизить симпатическое передачу сигналов, вследствие чего дальнейшее улучшение с под действием терапии было трудноразличимо. β -блокаторы ассоциируются с увеличением ВРС у здоровых людей ²⁷ , пациентов с сердечной недостаточностью, с теми, кто недавно или давно перенесли инфаркт миокарда, а также у пациентов со стабильной ИБС.

Во-вторых, улучшение автономного тонуса после УНКП терапии труднодостижимо в случаях с пациентами, у которых ВРС близка к ВРС, зафиксированной у населения в целом. Среднее SDNN в этой изученной группе (101 миллисекунда) подобно показателю группы из 2501 пациентов, участвовавших в Фрамингамском исследовании, вычисленного из среднего временного анализа 94 мин. (91 миллисекунда у мужчин, 86 – у женщин). Высокое SDNN, более 100 миллисекунд, было связано с благоприятными результатами. Уи и другие провели 24-часовое холтеровское исследование у 64 пациентов с дилатационной кардиомиопатией. SDNN меньше 50 миллисекунд было связано с прогрессирующей сердечной недостаточностью и снижением работоспособности левого желудочка. В исследовании 433 пациентов с симптомами сердечной недостаточности I - III ФК, SDNN меньше 50 миллисекунд было связано с 51% смертностью в последующие 482 дня, в то время как показатель выше 100 миллисекунд был связан с 6% уровнем смертности. Другие исследователи неоднократно выявляли, что SDNN меньше 100 миллисекунд у пациентов с сердечной недостаточностью независимо связан с вероятностью неблагоприятных сердечнососудистых исходов.

У данного исследования несколько недостатков. Во-первых, небольшой размер выборки. Мы пересчитали размер выборки, требуемый для 20% улучшения SDNN, используя экспериментальное стандартное отклонение 27 миллисекунд. Используя двустороннее α 0.5, это исследование с 95 % вероятностью определяло это изменение у 24 пациентов исследования. Далее, мы могли снизить возможность определить улучшение ВРС в этой популяции с нормальной ВРС перед УНКП.

Рис. 2. Частотный показатель соотношения низких и высоких частот ИЧС у всей группы(А), у больных диабетом (В) и у страдающих сердечной недостаточностью (С).

Использование сканирующего устройства Холтера DelMar модели 563 и программ для детектора RR интервалов, могло ограничивать точность детектирования равномерных RR. Использование уточняющего интерполяционного коэффициента 1.8 могло исключить важную информацию о паттерне частоты сердечных сокращений. Это исследование не имело возможности оценить изменения в коэффициенте смертности, госпитализации с сердечной недостаточностью и случаях инфаркта миокарда.

Заключение

УНКП терапия снизила частоту и тяжесть стенокардии у пациентов со стабильной ИБС без изменений временных параметров ВРС. У пациентов моложе 65 лет и у пациентов с сердечной недостаточностью сразу после прохождения УНКП было выявлено улучшение временных параметров ВРС. Во всей группе после прохождения УНКП не было выявлено значительных изменений в частотного диапазона ВРС. У страдающих диабетом сразу после УНКП было выявлено увеличение нормализованного низкочастотного компонента. Эти изменения не были повторно зафиксированы через 1 месяц. Увеличенная мощность низкочастотного спектра была связана со сниженным уровнем летальных сходов у переживших инфаркт миокарда. Из-за отсутствия улучшений в показателях ВРС в низкочастотном и высокочастотном диапазонах во всей группе, маловероятно, что антиангинальные свойства УНКП могут быть отнесены к улучшению автономного тонуса.

Список литературы

1. American Heart Association. Heart disease and stroke statistics—2005 update. Dallas (Tex):American Heart Association; 2004.
2. Lawson WE, Hui JC, Cohn PF. Long-term prognosis of patients with angina treated with enhanced external counterpulsation: five-year follow-up study. Clin Cardiol 2000;23:254.
3. Arora RR, Chou TM, Jain D, et al. The Multicenter Study of Enhanced External Counterpulsation (MUST-EECP): effect of EECP on exerciseinduced myocardial ischemia and anginal episodes. J Am Coll Cardiol 1999;33:1833.
4. Arora RR, Chou TM, Jain D, et al. Effects of enhanced external counterpulsation on Health-Related Quality of Life continue 12 months after treatment: a substudy of the Multicenter Study of Enhanced External Counterpulsation. J Investig Med 2002;50:25.
5. Bonetti PO, Barsness GW, Keelan PC, et al. Enhanced external counterpulsation improves endothelial function in patients with symptomatic coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2003;41:1761.
6. Bonetti PO, Holmes Jr DR, Lerman A, Barsness GW. Enhanced external counterpulsation for ischemic heart disease: what's behind the curtain? J Am Coll Cardiol 2003;41:1918.
7. Barron HV, Lesh MD. Autonomic nervous system and sudden cardiac death. J Am Coll Cardiol 1996;27:1053.
8. Tsuji H, Venditti Jr FJ, Manders ES, et al. Determinants of heart rate variability. J Am Coll Cardiol 1996;28:1539.
9. Casolo GC, Stroder P, Signorini C, et al. Heart rate variability during the acute phase of myocardial infarction. Circulation 1992;85:2073.
10. Vaishnav S, Stevenson R, Marchant B, et al. Relation between heart rate variability early after acute myocardial infarction and long-term mortality. Am J Cardiol 1994;73:653.
11. Bigger Jr JT, Fleiss JL, Steinman RC, et al. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction. Circulation 1992;85:164.
12. Fauchier L, Babuty D, Cosnay P, et al. Heart rate variability in idiopathic dilated cardiomyopathy: characteristics and prognostic value. J Am Coll Cardiol 1997;30:1009.
13. Burger AJ, Kamalesh M. Effect of beta-adrenergic blocker therapy on the circadian rhythm of heart rate variability in patients with chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol 1999;83:596, A8.
14. Kolasinska-Kloch W, Furgala A, Laskiewicz J, et al. Heart rate variability in patients with coronary artery disease receiving bisoprolol. Acta Cardiol 2004;59:203.
15. Adamson PB, Kleckner KJ, VanHout WL, et al. Cardiac resynchronization therapy improves heart rate variability in patients with symptomatic heart failure. Circulation 2003;108:266.
16. Crawford MH, Bernstein SJ, Deedwania PC, et al. ACC/AHA Guidelines for Ambulatory Electrocardiography. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the Guidelines for Ambulatory Electrocardiography). Developed in collaboration with the North American Society for Pacing and Electrophysiology. J Am Coll Cardiol 1999;34:912.
17. Vardas PE, Kanoupakis EM, Kochiadakis GE, et al. Effects of long-term digoxin therapy on heart rate variability, baroreceptor sensitivity, and exercise capacity in patients with heart failure. Cardiovasc Drugs Ther 1998;12:47.
18. Blumenthal JA, Sherwood A, Babyak MA, et al. Effects of exercise and stress management training on markers of cardiovascular risk in patients with ischemic heart disease: a randomized controlled trial. JAMA 2005;293:1626.
19. Bilge AK, Atilgan D, Tukek T, et al. Effects of amlodipine and fosinopril on heart rate variability and left ventricular mass in mild-tomoderate essential hypertension. Int J Clin Pract 2005;59:306.
20. Menezes Ada Jr S, Moreira HG, Daher MT. Analysis of heart rate variability in hypertensive patients before and after treatment with angiotensin II–converting enzyme inhibitors. Arq Bras Cardiol 2004;83:169,165.
21. Binkley PF, Nunziata E, Haas GJ, et al. Dissociation between ACE activity and autonomic response to ACE inhibition in patients with heart failure. Am Heart J 2000;140:34.
22. Michaels AD, Accad M, Ports TA, et al. Left ventricular systolic unloading and augmentation of intracoronary pressure and Doppler flow during enhanced external counterpulsation. Circulation 2002;106: 1237.
23. Julien C, Chapuis B, Cheng Y, et al. Dynamic interactions between arterial pressure and sympathetic nerve activity: role of arterial baroreceptors. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;285: R834.
24. Stauss HM, Mrowka R, Nafz B, et al. Does low frequency power of arterial blood pressure reflect sympathetic tone? J Auton Nerv Syst 1995;54:145.
25. Hedman AE, Hartikainen JE, Tahvanainen KU, et al. The high frequency component of heart rate variability reflects cardiac parasympathetic modulation rather than parasympathetic ‘tone’. Acta Physiol Scand 1995;155:267.
26. Stein PK, Domitrovich PP, Huikuri HV, et al. Traditional and nonlinear heart rate variability are each independently associated with mortality after myocardial infarction. J Cardiovasc Electrophysiol 2005;16:13.
27. Cook JR, Bigger Jr JT, Kleiger RE, et al. Effect of atenolol and diltiazem on heart period variability in normal persons. J Am Coll Cardiol 1991;17:480.
28. Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD, et al. Nonselective betaadrenergic blocking agent, carvedilol, improves arterial baroflex gain and heart rate variability in patients with stable chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;36:1612.